1.
试验药物简介
人乳头瘤病毒是是乳头瘤病毒家族中的一种，简称
HPV
。目前已知有
100
多种不同类型的
HPV
，其中大部分
HPV
类型被视为
“
低风险
”
，与宫颈癌并无关联。但是，有
14
种
HPV
类型被列为
“
高风险
”
，因为已经证实它们会导致几乎所有的宫颈癌。其中，两种风险最高的病毒株
HPV-16
型和
HPV-18
型可导致约
70%
的宫颈癌病例。
HPV
感染现在国际上不论从流行病学还是临床数据方面均已达成共识，即
HPV
是引起宫颈癌的必要条件。第一位阐明
HPV
是引起宫颈癌关键因素的德国科学家楚尔
-
豪森也于
2008
年被授予了诺贝尔医学生理学奖。在其研究的基础上，科学家们研发了
HPV
预防性疫苗来预防宫颈癌的发生。
HPV
主要通过性接触传播，所以每个性活跃的女性都存在感染致癌性
HPV
的风险。此外，
HPV
的感染除了性行为外，还可通过直接接触感染：比如手接触了带有
HPV
的物品后，在如厕、沐浴时有可能将病毒带入生殖器官；或者是生殖器官接触到带有
HPV
的浴巾等物品，都有可能被感染。
HPV
感染在女性中较为普遍，有数据显示，在一生中的某个阶段，每
5
个女性中就有
4
个会感染。若感染的是高危型
HPV
，则有可能进展为高度的宫颈病变甚至发展成为宫颈癌。 在疫苗问世前，预防宫颈癌的主要手段是通过宫颈筛查，即通过检查宫颈的脱落细胞以及进一步的检查来发现早期宫颈病变并予以治疗来实现。疫苗的问世使宫颈癌的预防手段更加全面、有效。值得注意的是
,
即使接种了宫颈癌疫苗仍然应定期筛查
.HPV
病毒有
100
多种亚型，与宫颈癌相关的高危亚型有
10
多种，而疫苗针对的只是其中的某几种。 基于
HPV
疫苗的良好临床保护效果及安全性数据，世界卫生组织
(WHO)
鼓励在合适人群中使用
HPV
疫苗来降低宫颈癌的发病率。
——CFDA
感染
HPV
最主要的途径是性传播，因此有性生活的女性就有可能感染
HPV
。由于
HPV
疫苗是预防
HPV
感染，但不能治疗，因此建议无性生活的女性接种
HPV
疫苗。世界卫生组织（
WHO
）指出，
HPV
最适宜接种的年龄为
11
岁～
12
岁，能获得
HPV
疫苗保护的人群为
9
岁～
26
岁。男性若感染
HPV
也会患上尖锐湿疣、阴茎癌、肛门癌等疾病，虽然几率较低，但受感染的男性还是可以将
HPV
传染给自己的性伴侣，所以接种疫苗对男性来说，也是有意义的。
——
北京大学肿瘤医院妇科主任高雨农
随着近年来宫颈癌的发病率不断上升，不少国家、地区放宽了宫颈癌疫苗的接种时间。我国香港卫生署于
2010
年将四价宫颈癌疫苗的适用年龄由
9
岁～
25
岁放宽至
9
岁～
45
岁；澳大利亚
FDA
也已将疫苗的适用年龄放宽至
45
岁；美国
4
价疫苗的生产商目前正在向美国食品与药品监督管理局（
FDA
）申请将疫苗的接种年龄放宽至
45
岁。
——
北京晚报
2016
年
7
月
CFDA
批准了葛兰素史克的
双价（
HPV16
、
18
）人乳头瘤病毒吸附疫苗（希瑞适
®
）在中国上市，
2016
年
10
月份葛兰素史克
由于美国市场对人乳头瘤病毒（
HPV
）疫苗
Cervarix
的需求非常低，决定将
Cervarix
从美国市场退市。
默沙东研发的四价（
HPV6
、
11
、
16
、
18
）
人乳头瘤病毒吸附疫苗（
佳达修
®
）于
2017
年
5
月获得
CFDA
批准在中国上市。
默沙东研发的九价（
HPV6
、
11
、
16
、
18
、
31
、
33
、
45
、
52
和
58
）
人乳头瘤病毒吸附疫苗（
GARDASIL®9
）
2014
年
12
月份获得
FDA
批准上市，已经在中国获准上市。
本试验的适应症是
预防由人乳头瘤病毒（
HPV
）
6
、
11
、
16
、
18
、
31
、
33
、
45
、
52
和
58
型引起的宫颈癌、外阴癌、阴道癌和肛门癌及相关癌前病变、肛门生殖器病变、巴氏检查结果异常以及持续感染。
。
2.
试验目的
证实九价人乳头瘤病毒疫苗在
9-19
岁女性和
27-45
岁女性中诱导的免疫应答非劣效于疫苗在
20-26
岁女性中诱导的免疫应答，并评价疫苗在
9-45
岁中国女性中的安全性，以及疫苗在
9-19
岁女性中的免疫应答持久性。
3.
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：
III
期
设计类型：单臂试验
随机化：
非随机化
盲法：
开放
试验范围：国内试验
试验人数：
1999
人
4.
入选标准
1
第
I
阶段入选标准为
2-8
项
2
只入组健康的受试者。根据病史和体检结果判断受试者处于良好的健康状态
3
受试者为女性，在第
1
天疫苗接种当天的年龄应在
9
岁
0
天至
45
岁
364
天之间
4
如果受试者至少符合以下条件之一，则有资格参与本研究：
a.)
受试者不属于育龄期女性（
WOCBP
）或者
b)
受试者为
WOCBP
，但受试者从末次月经第一天至研究第一天，没有与男性发生性行为，或与男性发生性行为时使用了有效避孕措施。且受试者了解并同意在研究第
1
天至第
7
个月访视期间，不能在未采取有效避孕措施的情况下与男性发生性行为，知晓并同意根据研究方案安全期避孕法、体外射精法和紧急避孕法都不是可接受的避孕措施
5
受试者在入组时男性或女性性伴侣数为
0-4
个。男性性伴侣的定义是与受试者发生阴茎插入式性行为的人。女性性伴侣是指发生性行为时通过插入（用手指或其他物体）或非插入方式接触受试者生殖器的人
6
受试者的法定监护人提供参与本研究的书面知情同意。受试者提供参与本研究的书面儿童知情同意（仅限
9-17
岁受试者）
7
受试者提供参与本研究的书面知情同意（仅限
18-45
岁受试者）
8
受试者同意向研究工作人员提供用于联系随访的电话号码，和其他备用（如有）联系方式
9
第
II
阶段入选标准为
10-12
项
10
受试者入组第
I
阶段
11
受试者在入组第
I
阶段时的年龄为
9-19
岁
12
受试者接种了所有
3
剂研究疫苗
5.
排除标准
1
受试者对任何疫苗成分过敏，这些成分包括铝、酵母或
BENZONASE(
核酸酶，
Nycomed[
用于清除本疫苗及其他疫苗中的残留核酸
])
。为符合这项排除标准，对疫苗成分的过敏反应需满足附件
3
中严重不良事件的定义
2
受试者具有需要医学干预的严重过敏反应史（例如，口腔和咽喉水肿、呼吸困难、低血压或休克）
3
受试者患有血小板减少症或肌肉注射禁忌症的任何凝血障碍
4
受试者在第
1
天访视疫苗接种前
24
小时内出现发热（定义为腋温≥
37.1
°
C
）（如果受试者符合此项排除标准，可在不满足此项标准时重新安排第
1
天访视）
5
受试者具有任何巴氏检查结果异常史，包括鳞状上皮内病变（
SIL
）或未明确意义的非典型鳞状上皮细胞（
ASC-US
）、非典型鳞状上皮细胞
-
不除外高度鳞状上皮内病变（
ASC-H
）、非典型腺上皮细胞，或者具有宫颈上皮内瘤变（
CIN
）、原位腺癌或宫颈癌等活检结果异常史
6
受试者具有外生殖器疣、外阴上皮内瘤变（
VIN
）、阴道上皮内瘤变（
VaIN
）、外阴癌或阴道癌的病史
7
受试者具有
HPV
检测结果阳性史
8
受试者目前处于免疫功能低下，或已被诊断为先天性或获得性免疫缺陷、人类免疫缺损病毒（
HIV
）感染、淋巴瘤、白血病、系统性红斑狼疮（
SLE
）、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎（
JRA
）、炎性肠病或其他自身免疫性疾病
9
受试者曾经接受过脾切除术
10
受试者过去或目前存在可能混淆研究结果或影响受试者完成全程研究的任何健康状况、治疗、实验室异常或其他情况，从而导致参与研究无法保证受试者的最大获益
11
受试者在第
1
天访视疫苗接种前
1
周内献过血，或者计划在研究第
1
天至第
7
个月访视期间献血（如果受试者符合此项排除标准，可在不满足此项标准时重新安排第
1
天访视）
12
受试者计划在研究第
1
天至第
7
个月访视期间捐献卵子
13
符合附录
2
中育龄期女性定义的受试者，通过灵敏度为
25mIU/mL
β人绒毛膜促性腺激素（β
