蛇咬伤一直是一种严重的公共卫生威胁，尤其是在资源匮乏的发展中国家，例如撒哈拉以南非洲、南亚、巴布亚新几内亚和拉丁美洲
【1】
。每年，蛇咬伤导致超过100,000人死亡，并为更多人带来严重的并发症和长期残疾。目前，蛇咬伤的唯一治疗方法是来自免疫动物血浆的多克隆抗体，但它们对蛇毒中
三种指状毒素
（
3FTx
）
的疗效有限
【2-4】
。此外，抗蛇毒血清的生产成本很高，限制了其在偏远地区的可及性。蛇毒血清还可能会引起严重的副作用，例如过敏性休克和发热反应。而且，抗蛇毒血清需要低温保存，这在偏远地区难以实现。
近日，来自美国华盛顿大学西雅图分校生物化学系的
David Baker
研究团队和丹麦技术大学生物技术与生物医学系的
Timothy P. Jenkins
研究团队合作在
Nature
杂志发表题为
De novo designed proteins neutralize lethal snake venom toxins
的研究论文，该研究
旨在利用深度学习方法从头设计蛋白质，以中和3FTx蛇毒毒素。
为了克服现有抗蛇毒血清的局限性，研究人员利用深度学习方法RFdiffusion，结合β-折叠对齐和蛋白质序列设计，成功设计了两种能够有效中和α-神经毒素的蛋白质结合蛋白：
SHRT
（针对ScNtx短链α-神经毒素）
：SHRT与ScNtx的环III相互作用，阻断毒素与肌肉型nAChR的结合，从而防止肌肉麻痹和死亡。体外实验表明，SHRT能够以1:1的摩尔比完全中和ScNtx，优于之前报道的ScNtx纳米抗体。动物实验进一步证实了SHRT的有效性，它能够保护小鼠免受致死剂量ScNtx的攻击，并在毒素注射后15分钟内提供完全保护。
LNG
（针对α-cobratoxin长链α-神经毒素）
：LNG与α-cobratoxin的环II相互作用，阻断毒素与肌肉型nAChR和神经元α7-nAChR的结合，从而防止肌肉麻痹和神经毒性。体外实验表明，LNG能够以1:1的摩尔比完全中和α-cobratoxin，优于之前报道的α-cobratoxin纳米抗体。动物实验进一步证实了LNG的有效性，它能够保护小鼠免受致死剂量α-cobratoxin的攻击，并在毒素注射后15分钟内提供完全保护。
为了中和眼镜蛇毒液中的细胞毒素，研究人员设计了另一种蛋白质结合蛋白CYTX。CYTX 与眼镜蛇毒液中细胞毒素的环II和环III相互作用，阻断毒素与细胞膜的相互作用，从而防止细胞死亡和组织损伤。体外实验表明，CYTX能够有效中和多种眼镜蛇毒液中的细胞毒素，并显著降低细胞毒性。动物实验也证实了CYTX的有效性，它能够有效保护小鼠免受眼镜蛇毒液引起的皮肤坏死。
总之，这些研究结果表明，
深度学习方法可以有效地用于设计具有高亲和力和高稳定性的 3FTx结合蛋白。这些蛋白质结合蛋白具有成为新一代抗蛇毒药物的潜力，它们可以有效中和3FTx家族的多种毒素，并且具有成本低、安全性高、易于生产等优点。该研究还为开发针对其他疾病的治疗药物提供了新的思路。
深度学习方法可以用于设计针对各种靶标的蛋白质结合蛋白，从而为开发新型药物提供新的途径。
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08393-x
制版人：十一
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