本文介绍了CAR-M疗法在实体瘤治疗中的应用，尤其是针对HER2阳性实体瘤的CT-0508疗法。该疗法通过基因工程改造巨噬细胞，使其能够精准吞噬肿瘤细胞并重塑肿瘤微环境，增强免疫反应。文章介绍了该疗法的机制、安全性、初步疗效以及面临的挑战和未来优化方向。
CAR-M能够浸润实体瘤组织，具备吞噬功能和抗原递呈能力，增强TME的免疫激活状态。CT-0508是一种针对HER2阳性实体瘤的CAR-M疗法，通过精准吞噬和重塑肿瘤微环境来增强抗肿瘤免疫应答。
CAR-M通过表达抗HER2的CAR，精准识别并吞噬肿瘤细胞。同时，它还能释放促炎细胞因子，激活免疫反应，增强抗原递呈功能。
CT-0508的I期临床试验结果表明，该疗法安全可行，无剂量限制性毒性，患者耐受性良好。部分患者出现疾病稳定甚至肿瘤负荷下降的情况。
为了提高CAR-M的持久性和疗效，未来还需要深入研究如何提高CAR-M的存留时间、联合免疫治疗、优化制造工艺以及探索新靶点等。
CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了突破性进展。然而，由于实体瘤的肿瘤微环境（TME）高度免疫抑制、肿瘤抗原表达的异质性及T细胞渗透能力受限，CAR-T在实体瘤治疗中面临显著挑战。
为克服这些问题，2月7日
Nature Medicine
的研究报道“
CAR-macrophage therapy for HER2-overexpressing advanced solid tumors: a phase 1 trial
”，研究人员开发了
CAR-巨噬细胞（CAR-M）疗法
。巨噬细胞不仅能有效浸润实体瘤组织，还具备吞噬功能和抗原递呈能力，能够增强TME的免疫激活状态。通过基因工程改造，CAR-M能够特异性识别并吞噬肿瘤细胞，同时促进宿主免疫系统的抗肿瘤应答。
近年来，多项研究证明了CAR-M在肿瘤治疗中的潜力。巨噬细胞本身在抗肿瘤免疫反应中扮演着双重角色，既可以促进炎症反应，又可能通过极化成M2表型促进免疫抑制。因此，如何调控CAR-M的功能，使其持续发挥抗肿瘤效应，是当前研究的重点之一。
CAR-M的作用机制：CT-0508如何增强抗肿瘤免疫
CT-0508是一种针对HER2阳性实体瘤的CAR-M疗法，其核心机制包括：
精准吞噬：
CAR-M通过表达抗HER2的CAR，使巨噬细胞能够识别HER2过表达的肿瘤细胞，并启动吞噬作用。相比于传统的CAR-T疗法，CAR-M能够更直接地在肿瘤微环境中执行杀伤功能。
肿瘤微环境重塑：
CAR-M释放促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6），激活TME中的免疫反应，促进效应T细胞（CD8+ T细胞）浸润，同时减少免疫抑制性细胞（如Treg和M2型巨噬细胞）的比例。此外，CAR-M还能通过募集树突细胞（Dendritic Cells, DCs），增强抗原递呈功能。
抗原递呈与适应性免疫增强：
CT-0508促进抗原扩展（Epitope Spreading），增强T细胞活化，放大整体抗肿瘤免疫应答。
此外，CAR-M疗法具有比CAR-T更好的肿瘤组织渗透能力，使其在实体瘤治疗中展现出更大的潜力。尽管如此，CAR-M的持久性和效能仍需进一步优化，以确保其能在患者体内维持足够长时间的抗肿瘤活性。
CT-0508的安全性与初步疗效
研究设计
该研究为I期、单臂、多中心临床试验（ClinicalTrials.gov: NCT04660929），旨在评估CT-0508在HER2阳性晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性及初步疗效。
研究共纳入14例HER2阳性晚期实体瘤患者，包括：
其中，9例HER2 IHC评分为3+，5例HER2 IHC评分为2+（且ISH检测阳性）。
给药方式
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分阶段剂量递增组（n=9）：第1天输注10%，第3天30%，第5天60%。
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研究人员采用腺病毒载体（Ad5.F35）修饰CD14+单核细胞，使其表达抗HER2 CAR结构，并诱导其分化为CAR-M，最终经静脉输注回输患者体内。
安全性、疗效及免疫微环境变化
安全性评估
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64.3%（9/14）患者出现1-2级细胞因子释放综合征（CRS），所有病例均在1-4天内恢复。
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未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。
疗效评估
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在HER2 3+患者（n=9）中，44.5%（4/9）在8周随访时达到疾病稳定（SD）。
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在HER2 2+患者（n=5）中，所有病例均表现为疾病进展（PD）。
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影像学评估显示，部分患者的肿瘤负荷下降，如乳腺癌患者的病灶缩小20%，涎腺癌患者的病灶缩小14%。
免疫微环境变化
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92%患者的肿瘤活检样本中检测到CAR-M，证明该疗法能有效迁移至肿瘤部位。
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CT-0508治疗后，CD8+ T细胞浸润水平显著上升，并伴随炎症信号通路的激活。
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62%患者在治疗后ctDNA水平短暂下降，提示潜在的抗肿瘤活性。
挑战与未来优化方向
为了进一步优化CAR-M疗法的疗效，未来还需要在以下几个方面进行深入研究：
提高CAR-M的持久性：
当前CT-0508在外周血液中的存留时间较短（约48小时），可能影响长期疗效。
联合免疫治疗：
部分患者在治疗后仍出现T细胞衰竭现象，因此可能需要与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联合应用。
优化制造工艺：
改进巨噬细胞的体外扩增及基因修饰方法，提高CAR-M的质量和功能。
探索新靶点：
针对HER2表达异质性，未来可能需要开发双靶点CAR-M或结合其他靶点以提高适应症范围。
CAR-M推动实体瘤免疫治疗新纪元
该研究首次在人类患者中验证了CAR-M疗法的安全性及可行性，并证明CT-0508能够靶向HER2阳性肿瘤，同时重塑肿瘤微环境以增强抗肿瘤免疫应答。尽管疗效仍需进一步优化，但CAR-M疗法有望成为实体瘤免疫治疗的新突破。
Reiss KA, Angelos MG, Dees EC, Yuan Y, Ueno NT, Pohlmann PR, Johnson ML, Chao J, Shestova O, Serody JS, Schmierer M, Kremp M, Ball M, Qureshi R, Schott BH, Sonawane P, DeLong SC, Christiano M, Swaby RF, Abramson S, Locke K, Barton D, Kennedy E, Gill S, Cushing D, Klichinsky M, Condamine T, Abdou Y. CAR-macrophage therapy for HER2-overexpressing advanced solid tumors: a phase 1 trial. Nat Med. 2025 Feb 7. doi: 10.1038/s41591-025-03495-z. Epub ahead of print. PMID: 39920391.
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