▎药明 康德内容团队编辑

日前，Revolution Medicines公司公布其在研泛RAS抑制剂RMC-6236的最新临床结果。 分析显示，在 RMC-6236-001临床 1/1b期研究当中，RMC-6236单药作为转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者二线疗法时显示出显著疗效，支持3期临床试验RASolute 302的持续推进。 此外，该疗法用于经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者的1/1b期概念验证积极结果也为预定于2025年第一季度启动的3期临床试验RASolve 301提供了有力支持。

致癌 RAS 蛋白驱动高达 30% 的所有人类癌症，尤其是在 PDAC 、 NSCLC 和结直肠癌（ CRC ）中最为显著。 PDAC 是所有主要癌症中 RAS 突变率最高的癌症，超过 90% 的患者的肿瘤携带 RAS 突变，而 RAS 突变是驱动 PDAC 疾病进展的主要因素。 在人类癌症中， RAS G12 突变（如 G12D 、 G12V 和 G12C ）为主要的 RAS 突变种类。 然而目前获批的 KRAS 靶向疗法仅针对一种特定的 KRAS 突变，即在 GDP 结合（不具活性， OFF ）状态下的 KRAS ^G12C 。

▲ RMC-6236抑制与 GTP结合的RAS蛋白（图片来源：参考资料[3]）

RMC-6236是一款口服、可靶向突变和野生型RAS在GTP结合（具活性，ON）状态下的选择性抑制剂。

PDAC患者数据

RMC-6236-001是一项1/1b期多中心、开放标签、剂量递增和扩展研究，旨在评估RMC-6236作为单药治疗携带 RAS 突变或野生型 RAS 晚期实体瘤患者的安全性、最佳剂量和疗效。截至2024年9月30日，共有436名患者入组，其中包含132名NSCLC患者，304名PDAC及其他实体瘤患者，治疗剂量范围为每日一次10至400毫克。

▲接受 RMC-6236单药治疗PDAC患者的总生存率结果（图片来源：参考资料[2]）

分析显示，在 76 名 携带 RAS 突变的 PDAC 患者中，每日一次 300 毫克剂量的 RMC-6236 显示出良好的耐受性，其安全性与之前报告的数据一致，未观察到显著的安全信号差异。 在 37 名携带 RAS 突变的 PDAC 患者中， RMC-6236 作为二线疗法显示出显著的抗肿瘤活性：

• KRAS ^G12X 突变患者（n=22）： 中位无进展生存期（PFS）为8.8个月（95% CI：8.5个月–不可估计[NE]），中位总生存期（OS）仍不可估计（95% CI：NE–NE）。

• 任意 RAS 突变患者（n=37）： 中位PFS为8.5个月（95% CI：5.9个月–NE），中位OS仍不可估算（95% CI：8.5个月–NE）。

• 6个月生存率： KRAS ^G12X 突变患者为100%，任意 RAS 突变患者为9 7%。

• 客观缓解率（ORR）： KRAS ^G12X 突变患者为36%，任意RAS突变患者为27%。

▲接受 RMC-6236单药治疗PDAC患者的ORR结果（图片来源：参考资料[2]）

该试验结果支持进行中的 RASolute 302 随机对照临床 3 期研究，该研究比较 RMC-6236 与标准化疗方案相比，作为转移性 PDAC 患者二线疗法的效果与安全性。 此外， Revolution Medicines 计划推进 RMC-6236 在转移性 PDAC 更早治疗阶段的应用。

NSCLC患者数据

截至2024年9月30日，最新数据涵盖了124名携带 RAS 突变的经治NSCLC患者，这些患者接受了每日一次120至300毫克的 RMC-6236 治疗。在此剂量范围内，RMC-6236展现良好的耐受性。分析显示，在40名二线或三线NSCLC患者（这些患者既往接受过免疫疗法和铂类化疗，但未接受多西他赛）中：

▲接受 RMC-6236治疗NSCLC患者的PFS结果（图片来源：参考资料[2]）

• 中位 PFS 为 9.8 个月（ 95% CI ： 6 – 12.3个月）。

• 中位OS为17.7个月（95% CI：13.7个月–NE）。

• ORR为38%。

Revolution Medicines预计于2025年第一季度启动随机对照3期研究RASolve 301，比较RMC-6236与多西他赛在经治局部晚期或转移性 RAS 突变NSCLC患者中的疗效。