A Natural Peptide from A Traditional Chinese Medicine Has the Potential to Treat Chronic Atrophic Gastritis by Activating Gastric Stem Cells

慢性萎缩性胃炎（AG）主要由幽门螺杆菌感染引起，其可能在Correa级联后发展为癌症。目前的治疗方案是根除幽门螺杆菌，但缺乏证据表明这种治疗对AG的后期有效，尤其是胃腺萎缩。在这里，使用AG小鼠模型、患者样本、胃类器官和谱系追踪，本研究揭示了胃干细胞（GSC）缺陷是小鼠和人类AG的关键致病因素。此外，从中药中分离出一种天然肽，该肽在实验性AG模型中激活GSCs以再生胃上皮，并使来自患者的萎缩的胃类器官恢复活力。进一步表明，该肽通过稳定EGF-EGFR复合物和特异性激活下游ERK和Stat1信号传导来发挥 慢性萎缩性胃炎（AG） 。总之，这些发现促进了对AG发病机制的理解，并为AG的治疗开辟了新的途径。

在此，通过用基因追踪、类器官培养和RNA-seq分析AG模型小鼠和患者样本，我们发现GSC缺陷是一种关键的AG致病因素，与EGF（一种重要的GSC小生境分子）的信号传导减少有关。对几种中药的测试表明，富含中药康复新的肽混合物（简称PEEPA）含有一种生物活性肽，有可能通过振兴GSCs和抑制炎症来治疗AG。中药“ 康复 新 ”是美国大蠊药材（EEPA）的乙醇提取物，在中国用于修复胃溃疡和皮肤伤口。我们进一步表明，与EGF相比，该肽通过稳定EGF-EGFR复合物和激活ERK和Stat1下游的EGFR，而不是Akt1或Stat3，以缓慢但持久的方式促进胃类器官生长和粘膜恢复。此外，先前的研究表明，EGF促进防御素3的分泌，这也可能有助于康复新对AG的影响。此外，我们还表明，与EGF不同，该肽在胃的酸性环境中是稳定的。总的来说，这项研究促进了我们对AG发病机制的理解，并确定了一种具有治疗AG潜力的天然肽。

1、PEEPA（康复新多肽混合物）对小鼠萎缩性胃炎显示治疗作用

据报道，魔鹿丹、四君子汤、小檗碱等多种中药对AG有治疗作用，康复新对消化性溃疡有一定疗效。 作者测试了魔鹿胆、四君子汤、小檗碱或康复新富集肽混合物（简称PEEPA）对AG模型小鼠的治疗效果，发现仅PEEPA可恢复胃腺结构，降低胃炎组织学指数和泌酸萎缩评分，且不影响胃功能。 此外，PEEPA恢复了胃腺体的数量和完整性以及增殖细胞的数量，并抑制了免疫细胞浸润，挽救了胃体和胃窦中各种细胞类型的缺陷，表明 PEEPA通过促进上皮增殖和分化来缓解AG。

2、PEEPA促进AG模型中Lgr5+或Bmi1+GSC的自我更新

3、RNA-Seq分析揭示PEEPA激活有丝分裂信号

4、鉴定PEEPA中的EGFR结合肽

5、PEEPA-P5在类器官和AG模型小鼠中具有类似PEEPA的活性

6、AG 患者样本显示胃干细胞和EGF信号传导缺陷

7、PEEPA-P5促进AG患者胃类器官的生长

【 结论与讨论 】