近日，山东大学化学与化工学院崔基炜教授分别以Coacervate-Derived Assembly of Poly(ethylene glycol) Nanoparticles for Combinational Tumor Therapy和Targeting of Low-Immunogenic Poly(ethylene glycol) Nanoparticles for Photothermal-Enhanced Immunotherapy为题在Advanced Healthcare Materials上发表了两篇最新研究论文。分别介绍如下：
AHM：凝聚体衍生的聚乙二醇纳米颗粒用于联合肿瘤治疗
凝聚体由于具有组装简单以及良好的生物相容性等优势，作为一种新型药物载体引起了广泛关注。然而，凝聚体的不稳定性限制了其在药物递送中的应用。例如，基于静电相互作用的传统凝聚体容易受到pH/盐的影响发生解离，而基于氢键的凝聚体容易发生聚并，从纳/微米颗粒变为密集相。近日，山东大学研究团队提出了一种交联多酚-聚乙二醇（PEG）凝聚体制备PEG纳米颗粒（PEG NPs）的简单方法（图1），该方法避免了传统模板法中的模板去除过程，制备的PEG NPs在生理环境中表现出良好的稳定性，在生物医学应用中具有重要的潜在价值。相关研究成果“Coacervate-Derived Assembly of Poly(ethylene glycol) Nanoparticles for Combinational Tumor Therapy”发表在Advanced Healthcare Materials上。山东大学化学与化工学院崔基炜教授为该论文的通讯作者，山东大学博士生刘含茹为该论文的第一作者。在本工作中，作者通过理论模拟等方法证明了氢键是该凝聚体形成的主要驱动力（图2）。该方法适用于各种多酚（例如单宁酸、EGCG、原花青素和丹参酚酸B）和交联策略（例如，巯基-二硫键交换、点击化学和席夫碱反应）（图3）。此外，PEG NPs中多酚的存在有助于负载金属离子（即Ru、Gd、Mn、Fe）和药物（即DOX）用于肿瘤成像和联合肿瘤治疗。具体来说，Gd@PEG和Ru@PEG NPs在磁共振成像和光热成像中表现出优异的性能。DOX&Ru@PEG NPs可通过联合光热治疗和化疗显著抑制肿瘤的生长，表现出对肿瘤抑制的协同作用（图4）。这种基于动态共价交联稳定凝聚体的方法为开发凝聚体衍生的药物递送系统提供了新策略。上述研究工作得到国家自然科学基金、山东省国际合作项目的资助和支持。
图1（a）负载药物（金属离子和小分子药物DOX）的PEG NPs的合成示意图；（b）制备载药PEG NPs所涉及到的分子间相互作用；（c）载药PEG NPs在肿瘤成像和治疗中的应用示意图。
图2 EGCG和PEG-SH形成凝聚体的分子动力学模拟。
图3 由不同多酚和交联策略形成的凝聚体衍生PEG NPs。
图4 凝聚体衍生的PEG NPs在肿瘤成像以及肿瘤治疗中的应用。Coacervate-Derived Assembly of Poly(ethyleneglycol) Nanoparticles for Combinational Tumor TherapyHanru Liu, Dandan Ren, Huimin Geng, Yuan Tian, Mengqi Li, Ning Wang, Shiling Yuan, Jingcheng Hao, and Jiwei Cui*Adv. Healthcare Mater. 2025, 2403865.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202403865
AHM：低免疫原性靶向聚乙二醇纳米粒子用于光热-免疫协同治疗
免疫疗法的发现和实际应用彻底改变了癌症治疗，然而，免疫相关的副作用和较低的持续应答率限制了免疫治疗的实际应用。随着纳米递送载体的发展，为提高免疫应答，增强免疫反应提供了新的发展思路。由于纳米粒子在肿瘤部位的有限积累，癌症治疗仍然面临着治疗效果不佳的挑战，因此如何提高纳米粒子在肿瘤部位的靶向递送效率至关重要。近日，山东大学崔基炜团队制备了一种低免疫原性的靶向聚乙二醇（PEG）纳米粒子，通过靶向递送治疗药物，用于光热-免疫协同治疗。该纳米粒子避免加速血液清除（ABC）的现象，延迟了血液循环时间，并改善了治疗药物在肿瘤部位的积累,有效抑制了肿瘤的生长。
图1 低免疫原性靶向纳米粒子，递送MTO和IMDQ，在光热条件下，使肿瘤细胞发生免疫原性死亡，联合免疫佐剂IMDQ，诱导有效的免疫应答，抑制肿瘤生长。在该工作中，作者利用ZIF-8作为模板，一步构建负载米托蒽醌（MTO）和TLR 7/8 激动剂咪唑喹啉（IMDQ）的靶向PEG纳米粒子，通过延长血液循环时间，有效地增加在肿瘤部位的积累。在激光照射下MTO的光热效应可诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡（ICD），提供肿瘤相关抗原，刺激免疫应答，并联合佐剂IMDQ，显著提高抗肿瘤免疫反应（图1）。靶向PEG纳米粒子的低免疫原性和有效地肿瘤积累为光热-免疫协同治疗提供了一种有效的策略。
图2 （a）4T1细胞摄取MIP和MIPH NPs的示意图。（b）抑制ABC现象的示意图。（c）RAW264.7和（d）4T1细胞与MIP和MIPH NPs共培养12 h后的细胞摄取（n=3）。（e）注射纳米粒子后血液中MIPH NPs的含量与时间的关系（n=3）。（f）注射MIP或MIPH NPs后肿瘤部位在2、4和12 h的总辐射效率（n=3）。（g）注射2、4和12 h后，MIP和MIPH NPs在心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏和肿瘤中的生物分布。（h）主要器官和肿瘤的总辐射效率统计图（n=3）。实验结果表明低免疫原性的靶向PEG纳米粒子，避免了加速血液清除的现象，表现出较长的循环时间，半衰期为11小时，并且在肿瘤部位有明显的富集（图2）。建立4T1荷瘤小鼠模型，评估其抗肿瘤效果。从离体的肿瘤体重可以看出，MIPH+Laser治疗组的肿瘤治疗效果最好，表明ICD和佐剂联合使用可显著抑制肿瘤生长。在660 nm激光照射下，MIPH NPs可以有效诱导ICD，并增强对肿瘤的细胞毒性杀伤，激活持久的免疫记忆。MIPH NPs不仅有效地消除原发肿瘤并且在抑制肺转移方面也表现出令人满意的治疗效果（图3）。
图3 （a）评估BALB/c小鼠体内肿瘤疫苗接种效果的实验方案。（b）小鼠离体的肿瘤组织重量统计。流式细胞分析脾脏中（c）CD3+CD4+和（d）CD3+CD8+ T细胞百分比（n=5）。（e）评估转移性肿瘤抑制的实验方案。（f）肺组织的代表性照片和（g）H&E染色。白色箭头表示4T1肿瘤在肺部转移。标尺尺寸为50 μm。（h）不同处理后小鼠的生存曲线（n=8）。该研究成果以“Targeting of Low-Immunogenic Poly(ethylene glycol) Nanoparticles for Photothermal-Enhanced Immunotherapy”为题发表在Advanced Healthcare Materials。山东大学化学与化工学院博士生李梦琦为第一作者，山东大学崔基炜教授为通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、山东省国际合作项目等项目的资助。
文章链接：
Adv. Healthcare Mater. 2024, 2402954.
https://doi.org/10.1002/adhm.202402954
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