专栏名称: 猫头鹰教室

猫头鹰教室为小张聊科研发布课程与会议信息的专属账号，带来小张聊科研最新课程培训信息，并介绍课程相关的知识点，让您随时可以get到想参加的课程，也为学员提供一个继续学习和交流的港湾

从基因突变""到"炎症反应的负反馈回路"调控机制，这篇NC值得国青申请人学习！

猫头鹰教室 · 公众号 · · 2025-01-01 00:10

主要观点总结

本文介绍了一篇发表在Nature Communications期刊上的研究，该研究揭示了TLR4信号的调控新机制，为治疗与TLR4信号过度激活相关的疾病提供了潜在的新靶点。文章的关键点包括临床意义的揭示、研究的创新性、关键科学问题的凝练、研究设计的严谨性等。具体机制上，研究发现内膜蛋白酶RHBDL4对COPII适配蛋白TMED7的调控作用及其在TLR4介导的炎症信号中的功能。

关键观点总结

关键观点1: 临床意义

研究不仅揭示了TLR4信号调控的新机制，而且为治疗与TLR4信号过度激活相关的疾病，如败血症和自身炎症性疾病，提供了潜在的新靶点。

关键观点2: 研究的创新性

研究创新性体现在识别了RHBDL4作为TMED7的新切割底物，并阐明了其在TLR4信号调控中的重要作用。此外，将RHBDL4与川崎病联系起来，为理解该疾病的分子机制提供了新视角。

关键观点3: 关键科学问题的凝练

研究解决了关键的科学问题，如RHBDL4如何调控TLR4信号、TMED7在其中扮演的角色，以及这一调控轴如何影响炎症反应等。

关键观点4: 研究设计

研究设计严谨，从分子机制探究到动物模型验证，再到临床相关的病理模型研究，层层递进，逻辑清晰。特别是负反馈调节回路的发现，显示了研究的深度和广度。

关键观点5: 具体机制

RHBDL4能够触发TMED7的降解，进而抑制TLR4的细胞表面运输和减少TLR4介导的炎症反应；而TLR4激活能够诱导RHBDL4的转录上调，形成负反馈调节回路。

正文

请到「今天看啥」查看全文

今天介绍的文献是发表在 Nature Communications 期刊上的研究：

之所以介绍这篇文章，是因为这项研究几个地方做的很好：

1. 临床意义： 该研究不仅揭示了 TLR4 信号调控的新机制，而且为治疗与 TLR4 信号过度激活相关的疾病，如败血症和自身炎症性疾病，提供了潜在的新靶点。

2. 创新性： 研究的创新性体现在识别了 RHBDL4 作为 TMED7 的新切割底物，并阐明了其在 TLR4 信号调控中的重要作用。 此外，将 RHBDL4 与川崎病联系起来，为理解该疾病的分子机制提供了新视角。

3. 关键科学问题的凝练： 研究凝练了关键的科学问题，如 RHBDL4 如何调控 TLR4 信号、 TMED7 在其中扮演的角色 ，以及这一调控轴如何影响炎症反应等。

4. 研究设计： 研究设计严谨， 从分子机制探究到动物模型验证，再到临床相关的病理模型研究，层层递进，逻辑清晰。特别是负反馈调节回路的发现，显示了研究的深度和广度。

研究探讨了 内膜蛋白酶 RHBDL4 ( 关键分子 1) 对 COPII 适配蛋白 TMED7 ( 关键分子 2) 的调控作用及其在 TLR4 介导的炎症信号 （下游信号通路） 中的功能。研究发现 RHBDL4 缺失会导致 败血症和自身炎症性疾病（相关疾病） 的炎症反应增强和生存率降低；此外与 川崎病（相关疾病） 相关的 RHBDL4 突变会加速其降解并影响其功能。具体机制上， RHBDL4 能够触发 TMED7 的降解，进而抑制 TLR4 的细胞表面运输和减少 TLR4 介导的炎症反应；而 TLR4 激活能够诱导 RHBDL4 的转录上调，形成负反馈调节回路 （分子机制） 。

下面我们看一下具体研究内容:

1 ） 为了探究 RHBDL4 对特定 TMED/p24 蛋白的降解作用 ，进行了 SILAC 和定量质谱分析实验，检测了 RHBDL4 敲除细胞中膜蛋白的变化， 发现 TMED2 、 TMED7 和 TMED10 在 RHBDL4 缺失细胞中的稳态水平增加，表明 RHBDL4 通过 ERAD 途径调控这些蛋白的丰度。

2 ）为了了解 RHBDL4 如何识别并切割 TMED7 ，构建了一系列 TMED7 和 TMED9 的嵌合体，并检测了 RHBDL4 对它们的切割效率 ，发现只有包含 TMED7 的 luminal 结构域的嵌合体被 RHBDL4 有效切割，揭示了 TMED7 的 luminal 结构域对其作为 RHBDL4 底物的重要性。

3 ）为了研究 RHBDL4 缺失对 TLR4 信号传导的影响 ，研究者在 THP-1 细胞中敲低 RHBDL4 ，并检测了 TLR4 细胞表面水平及 LPS 诱导的炎症因子表达 ，发现 RHBDL4 缺失导致 TLR4 细胞表面水平上升和炎症因子表达增加，说明 RHBDL4 通过调控 TMED7 影响 TLR4 信号。

4 ）为了评估 RHBDL4 缺失对全身炎症反应的影响 ，研究者对 RHBDL4 敲除小鼠进行了 LPS 挑战实验，并检测了血清中炎症因子水平和生存率 ，发现 RHBDL4 缺失小鼠在 LPS 注射后炎症因子水平更高，生存时间缩短，表明 RHBDL4 在调节宿主对 LPS 反应中的关键作用。

5 ）为了 探究与川崎病相关的 RHBDL4 突变对蛋白稳定性的影响 ，研究者 表达了 RHBDL4 I165T 突变体，并检测了其稳定性 ，发现 I165T 突变体的稳定性降低，并且通过自催化切割事件加速降解，说明该突变可能通过影响 RHBDL4 稳定性参与川崎病发病。

6 ）为了研究 TLR4 信号是否调控 RHBDL4 表达，研究者在 THP-1 细胞和 BMDMs 中用 LPS 处理，并检测了 RHBDL4 的 mRNA 和蛋白水平 ，发现 LPS 处理后 RHBDL4 表达上调，揭示了 TLR4 信号和 RHBDL4 表达之间存在的负反馈调节机制。

基金申请或者课题思路讨论合作 请联系Alice：