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Nat Metab | 前庭神经元竟成肥胖新靶点-徐勇团队揭示晕动症与代谢调控的关键神经元

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-03-22 09:57

正文

你是否曾在颠簸的车船上头晕目眩、冷汗淋漓？晕动症（motion sickness）困扰着全球三分之一人群，其主要症状包括面色苍白，恶心，呕吐和体温下降等 【1】 。有趣的是，临床观察发现肥胖人群更易出现运动平衡障碍，而晕动症患者的“趋冷行为” （主动寻求低温环境）也提示体温调节异常可能与代谢失衡存在关联 【2,3】 。然而，晕动症引发体温下降的神经机制及其与代谢调控的潜在关系始终成谜 【4】 。

2025年 3月21日，贝勒医学院徐勇课题组在 Nature Metabolism 上发表了一项题为 Vestibular Neurons Link Motion Sickness, Behavioral Thermoregulation and Metabolic Balance 的突破性研究，首次揭示小鼠前庭核中的谷氨酸能神经元不仅能介导晕动症相关低温反应，慢性抑制这些神经元还可抵抗高脂饮食诱导的肥胖！这一发现为晕动症治疗和代谢疾病干预提供了全新视角。同期， Nature Metabolism 杂志以Research Briefing 形式 Vestibular nucleus mediation of motion sickness has implications for obesity control 进行了专门的报道。

如何评价晕动症

据统计，普通人群中约 5%-10% 对晕动症高度敏感，其余人群则表现出中度敏感性。晕动症的症状个体间差异显著，且由于缺乏标准化评估方法，实际发病率可能高于预期 【5】 。在人类中，最常见的症状是恶心。出于伦理考虑，临床研究通常在呕吐发生前终止。而在动物中，呕吐是晕动症唯一明确且客观的体征。然而，常用实验动物（如小鼠和大鼠）无法呕吐，这使得实验室环境下晕动症的评估更具挑战性-因缺乏主观指标（如恶心发作潜伏期和恶心程度评分） 【6】 。目前对动物晕动症的客观评估主要依赖时间分辨率较低的行为学指标（如异食癖）或需要训练范式（如条件性味觉厌恶） 【7】 。我们及其它团队的前面的研究表明，诱发性运动刺激可在四种哺乳动物（鼩鼱、小鼠、大鼠和人类）中引发渐进性体温下降，因此体温下降被视为晕动症的生理相关性标志 【8-10】 。

前庭核神经

研究团队首先通过诱发性运动即水平位移诱导小鼠晕动症，发现其核心体温在30分钟内骤降4℃以上，并伴随食欲减退、活动量下降和明显的“趋冷行为”。全脑c-Fos免疫组化染色显示，前庭核小细胞部（MVePC）和臂旁外侧核（LPBN）等下丘脑外区域被显著激活。为了找到调控的关键神经元，团队利用TRAP2小鼠对运动激活的神经元进行遗传标记，发现MVePC区域神经元被特异性激活。化学遗传学激活这些神经元可复现晕动症表型：体温降低，趋冷行为和食欲抑制。令人意外的是，这些神经元对高温敏感，并且通过AMPK信号感知温度变化，且主要释放神经递质谷氨酸，与下游LPBN核团形成功能性连接。

人工诱导“晕动症”

通过光遗传学激活MVePC谷氨酸能神经元（MVePC ^Glu ），研究人员成功在小鼠未经历真实运动刺激的情况下诱导出体温下降，且效应呈频率依赖性。抑制该神经元或阻断其与LPBN的连接，则能显著缓解晕动症的低温反应症状。这提示MVePC ^Glu -LPBN神经环路是晕动症体温调控的核心通路。值得注意的是，常用于缓解晕动症的东莨菪碱（抗胆碱药）被发现直接作用于MVePC神经元，抑制其电活动。这解释了药物抗晕动症的机制，也为减少药物副作用（如焦虑、厌食）提供了新思路，未来或可开发靶向MVePC的精准疗法来治疗晕动症。

抑制前庭神经元能抵抗肥胖

研究最引人注目的发现：通过病毒工具慢性抑制MVePC ^Glu 神经元活性后，高脂饮食小鼠的体重增长减缓，脂肪量减少，糖耐量和胰岛素敏感性显著改善。机制上，抑制这些神经元可提升棕色脂肪产热、增加去甲肾上腺素释放，并大幅提高小鼠自主活动量，从而实现“不节食也能瘦”的代谢获益。这一发现颠覆了传统认知-前庭系统不仅是平衡感知器，更是代谢调控的“隐藏开关”。研究团队推测，晕动症引发的低温可能通过MVePC神经元间接抑制能量消耗，而长期抑制该通路则能打破代谢僵局，为肥胖治疗提供全新靶点。

总之，该研究首次构建了晕动症-体温-代谢调控的神经环路模型，解决了领域内多个长期争议。尽管人类与小鼠标本的生理差异仍需验证，但这一发现为多重临床需求带来希望：1. 晕动症精准治疗：开发靶向MVePC-LPBN环路的药物或神经调控技术，减少传统抗胆碱药物的副作用；2. 代谢疾病干预：探索通过调节前庭神经元活性治疗肥胖、糖尿病的新策；3. 航天医学应用：宇航员的晕动症和代谢紊乱或可通过神经调控联合干预。

贝勒医学院涂珑珑博士为该论文的第一作者兼共同通讯作者, 方兴博士作出了重要贡献，徐勇教授为本论文的最后通讯作者。

后记： 从小就晕车，一直好奇晕车到底是怎么回事。这让我在2014年8月进入香港中文大学 John A. Rudd教授课题组读博士时，选择晕动症为研究方向。在实验室我主要是利用 Suncus murinus (鼩鼱) ，一种会呕吐的动物为模型，来研究不同的受体和靶点是否参与晕动症引发的呕吐 【11,12】 。2015年11月，我有幸赴澳大利亚纽卡斯尔大学 Eugene Nalivaiko教授实验室访问，研究小鼠晕动症中的体温调节反应 【9】 。我的前期工作表明，运动刺激可引发小鼠和鼩鼱的显著低温反应，但其背后的神经机制仍然未知。带着这个科学问题和好奇心，2019年12月，我加入贝勒医学院徐勇教授课题组从事博士后研究，开始研究小鼠的大脑。尽管晕动症并不是实验室研究方向，徐教授仍全力支持和指导我继续晕动症的相关研究。经过五年多的艰难探索，最后我们终于知道了晕动症背后的神经机制，还意外的发现MVePC谷氨酸能神经元是治疗肥胖的潜在靶点。最后衷心感谢所有指导、帮助过这项研究的导师和同事，让我这段长达十年的晕动症的科研之旅充满幸运与收获。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-025-01234-9

制版人：十一

参考文献

1. Golding, J.F. & Gresty, M.A. Pathophysiology and treatment of motion sickness. Curr Opin Neurol 28, 83-88 (2015).

2. Dutil, M., et al. The impact of obesity on balance control in community-dwelling older women. Age (Dordr) 35, 883-890 (2013).

3. Nobel, G., Tribukait, A., Mekjavic, I.B. & Eiken, O. Effects of motion sickness on thermoregulatory responses in a thermoneutral air environment. Eur J Appl Physiol 112, 1717-1723 (2012).

4. Nalivaiko, E., Rudd, J.A. & So, R.H. Motion sickness, nausea and thermoregulation: The "toxic" hypothesis. Temperature (Austin) 1, 164-171 (2014).

5. Sharma, K. & Aparna. Prevalence and correlates of susceptibility to motion sickness. Acta Genet Med Gemellol (Roma) 46, 105-121 (1997).

6. Mazloumi Gavgani, A., Walker, F.R., Hodgson, D.M. & Nalivaiko, E. A comparative study of cybersickness during exposure to virtual reality and "classic" motion sickness: are they different? J Appl Physiol (1985) (2018).

7. Nalivaiko, E., Rudd, J.A. & So, R.H. Motion sickness, nausea and thermoregulation: The "toxic" hypothesis. Temperature (Austin) 1, 164-171 (2014).

8. Ngampramuan, S., et al. Thermoregulatory correlates of nausea in rats and musk shrews. Oncotarget 5, 1565-1575 (2014).

9. Tu, L., et al. Alpha-9 nicotinic acetylcholine receptors mediate hypothermic responses elicited by provocative motion in mice. Physiol Behav 174, 114-119 (2017).

10. Ogata, K. & Sasaki, T. On the causes of diurnal body temperature rhythm in man, with reference to observations during voyage. Jpn J Physiol 13, 84-96 (1963).

11. Tu, L., et al. Brain Activation by H(1) Antihistamines Challenges Conventional View of Their Mechanism of Action in Motion Sickness: A Behavioral, c-Fos and Physiological Study in Suncus murinus (House Musk Shrew). Front Physiol 8, 412 (2017).

12. Tu, L., et al. The brain-penetrating, orally bioavailable, ghrelin receptor agonist HM01 ameliorates motion-induced emesis in Suncus murinus (house musk shrew). Br J Pharmacol 177, 1635-1650 (2020).

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