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第五个产品Molidustat获批，HIF-PH抑制剂竞争将很快白热化

药事纵横 · 公众号 · 药品 · 2021-01-27 00:00

正文

2021年1月22日，PMDA批准了拜耳的Molidustat用于慢性CKD贫血治疗。本品是一种HIF-PH抑制剂，可促进内源性促红细胞生成素生成，改善铁的吸收、利用，降低铁调素，不受炎症对血红蛋白及红细胞生成的消极影响，有效促进红细胞生成。PMDA批准该本品上市是基于5项临床试验的结果。

试验一是一项针对处于保守治疗期，红细胞刺激剂（ESA）初治患者设计的临床试验，162名患者入组后分别接受本品或达依泊汀α（EPO）治疗，结果显示本品治疗组在30〜36周的平均血红蛋白浓度（Hb）为11.28±0.98g/dL，相比基线升高了1.45±1.08g/dL，而EPO治疗组为11.70±0.90g/dL，相比基线升高了1.70±1.03g/dL，达到非劣性标准。试验二是针对处于保守治疗期，ESA经治患者设计的临床试验，164名符合入组条件的患者，分别接受本品或达依泊汀α替代治疗，结果显示本品治疗组在30〜36周的平均血红蛋白浓度（Hb）为11.67±0.83g/dL，相比基线升高了0.35±1.03g/dL，而EPO治疗组为11.53±0.99g/dL，相比基线升高了0.26±1.00g/dL，也达到非劣性标准。试验三是针对ESA初治的血透CKD患者设计的临床试验，25名接受了本品开放性治疗，21至24周的平均血红蛋白浓度达标（10.0~12.0g/dL）率为60%。试验四是针对ESA经治的血透CKD患者设计的临床试验，229名患者分别接受了本品或达依泊汀α替代治疗，结果显示本品治疗组在30〜36周的平均血红蛋白浓度（Hb）为10.63±1.34g/dL，相比基线下降了0.14±1.43g/dL，而EPO治疗组为10.77±0.78g/dL，相比基线下降了-0.07±1.00g/dL，也达到非劣性标准。试验五是针对腹透CKD患者开展的临床试验，51名患者（2名ESA初治，49名为ESA经治）接受了本品开放性治疗，结果显示，30至36周平均血红蛋白水平达标（11.0~13.0 g/dL）率为66.7%

罗沙司他

2018年12月17日，NMPA通过优先审评审批程序批准了珐博进的罗沙司他胶囊（爱瑞卓），用于慢性肾脏病(CKD)引起的贫血治疗。罗沙司他是全球首个小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，在一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验（NCT01750190）中，922名3-5期不依赖透析的CKD患者分别接受了本品或安慰剂治疗1.7年，本品治疗组在第28–52的平均血红蛋白浓度相比基线（9.1g/dL）升高了2.0g/dL，而安慰剂组仅相比基线升高0.16g/dL，达到FDA要求的主要终点。另一项在中国开展的3期临床试验（NCT02652819）中，154名非透析CKD患者按2:1的比例分别接受了本品或安慰剂治疗，在7-9周的血红蛋白浓度分别相比基线提高了1.9g/dL和-0.4g/ dL。除了以上两项试验，该产品开展的3期临床试验多达10余项，不但评估了针对不同类型CKD贫血患者的有效性，而且证实了疗效与促红素非劣，继中国之后，日本也批准了该产品上市，并且有望在2021年上半年获得FDA的批准，EVP预测本品在2024年的销售额为13.73亿美元。

Vadadustat

2020年6月29日，PMDA批准了三菱田边的vadadustat，用于CKD贫血治疗。Vadadustat是第二个获批上市的HIF-PH抑制剂，PMDA批准该产品是基于四项临床试验的结果。试验一是一项针对保守治疗期CKD患者开展的非劣性试验，受试者分别接受本品或α达依泊汀（EPO）治疗，第20-24周的平均血红浓度分别为11.66g/dL（n=151）和11.93g/dL（n=153），达到非劣性标准。试验二是针对正在使用ESA（红细胞生成刺激剂）的血透患者设计的试验，其结果与试验一类似。试验三是针对腹透患者设计的开放性试验，41名平均血红蛋白浓度为10.89 g/dL的腹透患者，接受本品治疗20-24周，平均血红蛋白浓度上升至11.35 g/dL。试验四是针对正在使用ESA的血透患者设计的开放性试验，其结果与试验三类似。CKD的患病率为8–16%，五期CKD贫血患者比例高达90%，而HIF-PH抑制剂是一类疗效可以媲美EPO的口服疗法，EVP预测本品在2026年的销售额为5.28亿美元。

Daprodustat

2020年6月29日，在批准vadadustat的同一天，也批准了GSK的daprodustat，两个产品作用机制和适应症相同。Daprodustat的获批是基于三项临床研究的结果。试验一（NCT02791763）是一项非劣性试验，299名保守治疗期的CKD患者分别接受本品和聚乙二醇β依泊汀治疗，40-52周的组平均血红蛋白浓度分别为11.97g/dL和11.86 g/dL，达非劣性标准。试验二（NCT02969655）是一项针对使用ESA的血透患者设计的临床试验，本品治疗组（n=133）和α达依泊汀治疗组（n=134）在第40-52周的平均血红蛋白浓度分别为10.89g/dL和10.83g/dL，也达到非劣性标准。试验三（NCT02829320）是一项针对不使用ESA的血透患者开展的临床试验，28名平均血红蛋白浓度为9.10g/dL的患者经24周治疗，平均血红蛋白浓度上升至11.12g/dL。大规模临床试验数据显示，vadadustat的心脏安全性不及α达依泊汀，本品失去了一个主要竞争对手，EVP预测daprodustat在2026年的销售额可达8.90亿美元。

Enarodustat

2020年9月25日，PMDA批准了Japan Tobacco的enarodustat，这是第四个获批用于CKD贫血治疗的HIF-PH抑制剂。Enarodustat的获批是基于6项临床实验的结果，试验一是一项针对保守治疗的CKD患者开展的临床试验，216名患者分别接受enarodustat或α达依泊汀治疗，第20-24周的平均血红浓度分别为10.96g/d和10.87g/dL（n=96），达非劣性标准。试验二是针对正在试验ESA的血透患者开展的临床试验，173名患者分别接受本品或α达依泊汀治疗，20-24周的平均血红浓度分别为10.73g/dL和10.85g/dL，也达非劣标准。其余四项试验均为开放性标签的临床试验，分别在保守治疗期患者、腹透患者和血透患者中探索了本品的有效性。

多项临床试验已经从不同角度证实，HIF-PH的抑制剂非劣于促红素，而相比EPO注射剂，HIF-PH抑制剂在顺应性上有明显的优势，未来将很大比例地取代EPO处方，成为CKD贫血的主要治疗手段。单纯从疗效上来看，五个产品并未出现本质的差异，但用药便捷性方面有所不同。另外，大规模临床试验数据显示，vadadustat的心脏安全性不及达依泊汀α，该产品的市场竞争力必将受到巨大的影响，与此同时，其它产品的心脏安全性也有待大型临床试验数据来证实。

第五个产品Molidustat获批，HIF-PH抑制剂竞争将很快白热化

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