Nature：光遗传学的光终于照到肿瘤免疫治疗领域！

“光照一照，你的肿瘤就缩小”听起来像是科幻，或者是某些赤脚民科的夸大其辞，但实际上，这是罗彻斯特大学的研究者们经过谨慎研究的结果，他们把一个非常新颖而有效的武器——光遗传学应用到了肿瘤免疫治疗领域，有效地缓解了实体瘤微环境的免疫抑制，肿瘤明显缩小。

众所周知，实体瘤周围有免疫抑制的微环境，导致免疫治疗效果不佳，罗彻斯特大学的研究者们用光来作为引导T细胞杀伤的媒介，在特定地方给予光刺激，可以激活免疫系统，改变肿瘤造成的微环境的免疫抑制状态。

Minsoo Kim, Ph.D，本篇文章第一作者

 他们是如何把光和肿瘤联系到一起的呢？

前期研究表明，TGFβ介导的IP3蛋白的产生和Treg对细胞毒性T细胞（CTL）的杀伤功能的抑制有关，而抑制IP3蛋白浓度，能导致TCR依赖的细胞内的Ca2+浓度的降低。于是研究者们想到，使Ca2+的浓度升高，也许能降低局部的Treg对CTL的影响，进而解除微环境的免疫抑制。

 那么问题来了，如何控制细胞内的Ca2+浓度？

他们一拍脑袋，想到了在神经元研究中大放异彩的光遗传学方法。

光遗传学方法最早在2005年由斯坦福大学的Edward S Boyden和Karl Deisseroth教授研究出，他们使用慢病毒基因载体结合高速光开关将一种天然的海藻蛋白质ChR2（Channelrhodopsin-2）转染到神经元中，实现动作电位与突触传导的兴奋抑制性控制。

这种蛋白是具有7次跨膜结构的光敏感的阳离子通道蛋白，其特殊之处在于，受到光照后，蛋白结构改变，对阳离子通透性增加。

Channelrhodopsin

何不就用它来控制Ca2+浓度？光照后，转染了通道蛋白基因的CTL在接受光照后，Ca2+从细胞外流入细胞内，自然解除了Treg的抑制。

他们把这一设想付诸实践，在患有黑色素瘤的小鼠上验证。小鼠的耳朵上长有黑色素瘤，他们在小鼠的长瘤处绑可以放出蓝光的二极管，在小鼠体内输入基因改造过的、可以释放CatCh蛋白的细胞毒性T淋巴细胞。结果显示，实验组较对照组的肿瘤明显缩小。 

绑有LED的小鼠

本次实验用到的CatCh是上述光敏感通道蛋白的一种。如果是平常的话，当T细胞表面的受体识别抗原后，要跨过重重大山才能释放Ca2+（Ca2+需要由IP3介导，从内质网中释放，而STIM1这个Ca2+的检测器当检测到内质网的储备不足时，才会从外面寻求外部Ca2+的“支援”），非常麻烦，而CatCh则越过了这重重大山，提高了细胞膜对Ca的通透性，直接寻求外部Ca2+的“支援”。

此前，光遗传学较多用于神经生物学上的研究，但这次罗彻斯特大学团队创新性地把光遗传学用于肿瘤免疫治疗，给肿瘤解除免疫抑制提供了新途径，不得不说他们的脑洞开得真大。

但是，值得注意的是，这种光引导的肿瘤免疫疗法只能照到皮肤下300 μm处，所以只适用于像黑色素瘤这种皮肤表面的肿瘤，而要使它适用于深入组织的肿瘤，则要开发出更小更便捷的无线设备。更深入的研究正亟待人们去探索。

此外，在这次试验中，用到的小鼠模型是已知的典型的Pmel-1 TCR肿瘤模型，它的T细胞能够表达的TCR和肿瘤细胞表面的抗原是一一对应的，也就是说，枪和靶都是已知的备好的，这篇文章要解决的是减小枪射到靶上面的阻力（很大程度上来自于Treg），但是真实世界中，肿瘤细胞表面的靶点多变而复杂，非常难以确认，需要经过仔细而谨慎的分析，才能够确定肿瘤细胞表面能被T细胞识别的抗原——新抗原（Neoantigens）。

裕策生物基于强大深厚的对肿瘤的生物信息分析经验，开发出了一套能高效识别新抗原的方法，并且整合到了 YuceOneTM产品中，使用 Cancer Gene Census 收录的基因对其捕获效果进行评估，结果显示 YuceOneTM平均能够捕获 90%的 driver gene 突变，且在大多数样品中都能检测到全部的 neoantigens。

参考文献：

1、Targeted calcium influx boosts cytotoxic T lymphocyte function in the tumour microenvironment

2、生物探索：Nature Neuroscience：光遗传学的十年

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