基于III期临床研究METEOR的结果，多靶点抑制剂卡博替尼已经获批用于VEGFR TKI治疗进展后转移性肾细胞癌患者的标准治疗。近日，《JCO》发表的一项研究，对METEOR研究中基线合并骨转移的患者单独进行分析，进一步证实了卡博替尼在骨转移患者中的治疗优势。
骨转移是晚期肾细胞癌（RCC）患者常见的转移部位，发生率约为30%。骨转移常引发一系列合并症，包括疼痛，高钙血症和骨相关事件，如骨折，脊髓受压和其他需要手术或放疗的损伤。尽管近年来，骨相关事件的发生率有所降低，但仍有高达85%的肾癌合并骨转移患者会经历骨相关事件。既往一些研究显示，接受靶向治疗的转移性RCC患者，骨转移影响预后的因素。来自国际转移性肾细胞癌数据联盟中的统计显示，合并骨转移和不合并骨转移的患者，从接受靶向治疗开始计算的中位OS分别为14.9个月和25.1个月。
卡博替尼是一个口服的多靶点抑制剂，靶向包括MET，VEGFRs和AXL等多个酪氨酸激酶抑制剂。临床前研究显示，卡博替尼可以抑制前列腺骨转移癌的生长，改变骨生长微环境，包括双向影响成骨细胞活性，抑制破骨细胞的生成，改变骨的重构。在前列腺癌患者中，卡博替尼治疗可以增加骨反应，降低骨相关事件的发生，减少骨转换相关标志物的生成。在III期研究METEOR中，卡博替尼用于既往接受过抗血管生成治疗进展的晚期RCC患者，对比依维莫司可以显著改善PFS，OS和ORR，基于这一研究结果，卡博替尼已经获批用于抗血管生成治疗进展后的RCC患者。本研究旨在分析METEOR中合并骨转移的患者，探索卡博替尼对骨转移患者的疗效。
METEOR研究是一项随机、开放的国际多中心III期研究，研究入组转移性RCC患者，要求患者在入组前至少接受过一线VEGFR TKI治疗进展，进展至随机进入本研究的时间不超过6个月。患者1:1随机接受卡博替尼或依维莫司治疗，分层因素包括纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的危险因素分组和既往接受过VEGFR TKI治疗的线数（1 vs. ⩾2）。本次分析正对骨转移亚组患者。骨转移的定义为独立评估委员会评估的，CT或MRI确认有骨转移的患者。骨转移病灶响应定义为骨转移灶较基线缩小⩾30%。
2013年8月至2014年11月，研究共随机了658例患者，其中142例（22%）患者基线合并骨转移，卡博替尼组和依维莫司组分别有77例和65例。在基线合并骨转移的患者中，112例（79%）他说合并内脏转移（卡博替尼组和依维莫司组分别有60例和52例）。总体而言，基线合并或不合并骨转移的患者，两个治疗组的患者，临床特征均衡。骨转移患者中，卡博替尼组和依维莫司组分别30%（23/77）和20%（13/65）的患者，在基线使用骨靶向治疗（双磷酸盐和地诺单抗）。截至2015年12月31日，在基线合并骨转移的患者中，卡博替尼组和依维莫司组仍分别有27%（21/77）和5%（3/65）的患者在接受研究药物治疗。患者的治疗情况总结如下图1.
图1. METEOR研究中患者的治疗情况
截至2015年5月22日，在合并骨转移的患者中，卡博替尼组和依维莫司组的mPFS分别为7.4个月和2.7个月，两组有显著统计学差异（HR=0.33；95%CI：0.21-0.51），如下图2所示。在同时合并骨转移和内脏转移的患者中，卡博替尼组和依维莫司组的mPFS分别为5.6个月和1.9个月（HR=0.26；95%CI：0.16-0.43）；在基线没有骨转移的患者中，卡博替尼组和依维莫司组的mPFS分别为7.4个月和4.2个月（HR=0.57；95%CI：0.45-0.71）。
图2. 独立评估委员会评估的PFS数据
在合并骨转移的患者中，卡博替尼组相比于依维莫司组可显著提高IRR。经独立评估委员会评估，基线合并骨转移的患者中，卡博替尼组的ORR为17%（13/77）；而依维莫司组没有观察到有相应的患者；基线同时合并骨转移和内脏转移的患者，卡博替尼组的ORR为20%（12/60）。在基线没有合并骨转移的患者中，卡博替尼组的ORR为17%（44/253），依维莫司组为4%（11/263）。患者的ORR数据总结见下表。
截至2015年12月31日，在合并骨转移的患者中，卡博替尼组和依维莫司组的mOS分别为20.1个月和12.1个月，两组有显著统计学差异（HR=0.54；95% CI：0.34-0.84），如下图3所示。在同时合并骨转移和内脏转移的患者中，卡博替尼组和依维莫司组的mOS分别为20.1个月和10.7个月（HR=0.45；95%CI：0.28-0.72）；在基线没有骨转移的患者中，卡博替尼组和依维莫司组的mOS分别为未达到和17.5个月（HR=0.71；95% CI：0.55-0.91）。骨转移患者，在研究药物进展后，接受系统性抗肿瘤治疗的患者比例，卡博替尼组和依维莫司组分别为47%和58%，接受放疗的患者比例，两组分别为17%和29%。
图3. 独立评估委员会评估的OS数据
在IRC评估的基线合并骨转移的患者，卡博替尼组和依维莫司组分别有95例（29%）和67例（20%）。治疗后骨病灶有响应的患者，卡博替尼组和依维莫司组分别为20%和10%。
结果显示，治疗后BSAP，P1NP和CTx的变化，卡博替尼组显著大于依维莫司组，如下图4所示，表现为骨形成标志物P1NP的增加和骨吸收标志物CTx的下降。
图4.治疗过程中骨标志物的变化
在基线合并骨转移的患者中，3-4度不良事件（AE）的发生率，卡博替尼组和依维莫司组分别为73%和51%；在基线没有合并骨转移的患者中，3-4度AE发生率，两组分别为71%和62%。在基线合并骨转移的患者中，发生骨相关事件的患者比例，两组分别为23%和29%；而基线未合并骨转移的患者中，骨相关事件的患者比例，两组分别为12%和10%。具体的骨相关事件总结见下表。
在基线合并骨转移的晚期RCC患者中，卡博替尼对比依维莫司，可以显著改善PFS，OS和ORR，是这类患者的更优选择。
随机III期研究METEOR旨在既往接受过VEGFR TKI治疗进展后的晚期RCC患者中对比卡博替尼和依维莫司，研究在设计时即计划对骨转移的患者单独进展分析，因此本次的亚组分析在统计学设计上具有一定的前瞻性。骨转移是晚期RCC预后较差的预测因子，对于这类患者需要更多的治疗。目前，卡博替尼已经获批用于VEGFR TKI治疗进展后晚期RCC患者的标准治疗（无论患者是否合并骨转移）。本次对骨转移患者的单独分析，进一步证实了卡博替尼对于这类难治性患者，是一个很好的治疗选择。Cabozantinib, a New Standard of Care for Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma and Bone Metastases? Subgroup Analysis of the METEOR Trial. Published at jco.org on January 8, 2018.
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