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Cell Metab | 肠道特异性激活IL-22通路可治疗肥胖和MASLD/MASH

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-09-24 07:54

正文

高脂高糖饮食会诱导小鼠小肠高表达脂肪酸转运蛋白和多种糖分解代谢酶，而且会显著抑制小肠中TH17和IL-22的表达。IL-22由ILC3/Th17/Th22/gdT分泌但只作用于上皮组织。外源IL-22已经被报道可以减轻MASLD（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，代谢功能障碍相关的脂肪性肝病）和体重，是一个类似于GLP-1的有很大前景的靶点。以往的研究认为IL-22直接作用于肝脏来缓解MASLD。

2024年9月23日，美国加州大学圣地亚哥分校Michael Karin团队（共同一作为Peng Zhang和Junlai Liu）在Cell Metabolism上发表了文章IL-22 resolves MASLD via enterocyte STAT3 restoration of diet-perturbed intestinal homeostasis，报道了肠道特异性激活IL-22通路可治疗肥胖和MASLD/MASH。

研究人员分别对肝脏IL22RA1敲除和肠道IL22RA1敲除小鼠进行IL-22Fc处理，发现只有肠道敲除IL22RA1可以消除IL-22的作用，而肝脏IL22RA1敲除不会影响IL-22的作用。通过单细胞测序/检测小肠对营养物质的吸收/抗生素处理/16s测序，研究人员发现高糖高脂饮食会促进小肠TA（transit amplifying cells or enterocyte progenitor cells) 分化为成熟的吸收型enterocyte来促进吸收，而IL-22FC处理会通过抑制WNT通路来抑制TA分化和吸收，而且这种调控是不依赖于肠道微生物的。IL-22主要通过下游STAT3来发挥功能，通过对肝脏或小肠STAT3敲除小鼠的IL-22FC处理，进一步确认小肠STAT3敲除可以消除IL-22FC的作用而肝脏敲除不能。最后利用肠道gp130激活小鼠来模拟IL-22FC处理，研究人员发现gp130IEC-Act小鼠完全抵抗高脂饮食诱导的MASLD。这些结果说明肠道特异性激活IL-22通路是一个潜在的治疗肥胖和MASLD/MASH的靶点。