乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，亦是全球范围内仅次于肺癌的第二大高发恶性肿瘤。尽管从1989年到2016年，乳腺癌的致死率下降了40%，但乳腺癌转移，如骨转移等会严重影响乳腺癌患者的预后，导致其高死亡率。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路在乳腺癌的发生发展中发挥着重要作用。其中，AKT作为PI3K/AKT信号通路中的关键分子，调控着包括肿瘤细胞生长、增殖、存活和血管生成等诸多细胞生物学过程。2019年，Cell Commun Signal发表了文章《Distinct functions of AKT isoforms in breast cancer: a comprehensive review》，详细阐释了AKT激酶在PI3K/AKT信号通路中的关键作用及其在乳腺癌治疗中的潜在应用。【肿瘤资讯】特别整理文章主要内容，以飨读者，更多精彩内容详见原文献。
PI3K/AKT信号通路在高达70%的乳腺癌中经常发生异常调节，而AKT上调与患者总体预后不良相关，这使得AKT似乎成为癌症治疗的一个合理靶点。然而，越来越多的证据表明，不同亚型AKT1、AKT2和AKT3在肿瘤发生过程中具有非冗余和部分相反的作用，使得使用泛AKT抑制在乳腺癌中并不合适。长期以来，由于缺乏对乳腺癌中同工酶特异性效应的认识，以及缺乏同工酶特异性抑制剂和抗体，延迟了临床对乳腺癌和其他癌症中同工酶特异性效应的研究。在过去的几年中，通过在体外和动物模型中使用同工酶特异性敲低或过表达载体，越来越多地填补了此处的知识空白。因此，我们将概述AKT激酶在体外和体内影响乳腺癌的标志特征的亚型特异性效应，以及AKT亚型对临床应用的影响。
AKT信号通路的异常激活与多种癌症的发展密切相关。在乳腺癌中，AKT通过促进肿瘤细胞的增殖、抑制凋亡、增强迁移和侵袭以及调节代谢等多重途径，对肿瘤的进展产生重要影响。AKT信号通路的异常激活与乳腺癌的预后不良相关，使其成为潜在的治疗靶点。其中，最常见的异常调节是PIK3CA本身的突变。PI3K/AKT信号通路中其他常见的改变包括PTEN失活、HER2扩增以及AKT自身突变或扩增。HER2状态涉及乳腺癌的亚型分型，具体包括管腔A型（HER-，ER+，低增殖）、管腔B型（HER+或-，ER+，高增殖）、HER2型（HER2+，ER+或-）和基底样型（三阴性乳腺癌）。一些研究报告了AKT与乳腺癌发生、预后、转移和化疗耐药以及改善激素治疗的相关性。令人惊讶的是，这些研究揭示了部分相反的结果。
越来越多的证据表明，尽管AKT1 （PKBα）、AKT2 （PKBβ）和AKT3 （PKBγ）具有高度的同源性，受相同的上游机制激活和调节，并共享广泛的底物，但这三种亚型在乳腺癌中发挥着不同的甚至部分相反的作用。
AKT1在乳腺癌中主要与肿瘤的起始和增殖相关。首先，在正常乳腺中，AKT1被证明是启动复合的主要亚型，并进一步影响正常乳腺的形成和泌乳。在乳腺癌中，AKT1通过调节细胞周期在体内对肿瘤的增殖和生长起着至关重要的作用，并减弱细胞周期抑制剂的影响。研究表明，AKT1通过调节细胞周期蛋白如p21、p27和cyclin D1来增加细胞增殖，并可通过p53等途径诱导肿瘤生长抑制抑制凋亡。AKT1在体外通过抑制EMT或细胞骨架重组来阻止迁移和侵袭，并在体内抑制转移。AKT1还通过调节TSC2、palladin和EMT蛋白来减少乳腺癌细胞的迁移。这些发现表明，AKT1在乳腺癌的早期阶段发挥着抑制迁移和侵袭的作用，而在肿瘤的增殖和存活中起着关键的促进作用。
在某些情况下，AKT2被认为对增殖和肿瘤生长具有抑制作用，但AKT2在细胞周期调节和细胞凋亡中的作用并不像AKT1的功能那样明确。相反，AKT2通过诱导侵袭性表型和整合素介导的ECM相互作用，调节β-整合素、EMT蛋白和F-肌动蛋白，明显促进迁移和侵袭。此外，AKT2在乳腺癌中的表达与肿瘤的雌激素受体状态相关，并在HER2阳性乳腺癌中发挥重要作用。AKT2的激活与乳腺癌的侵袭性和转移潜力密切相关，使其成为治疗乳腺癌转移的重要靶点。
相较于AKT1和AKT2，AKT3在乳腺癌中的作用尚不明确。一些研究表明发现AKT3在雌激素受体（ER）阴性乳腺癌和三阴性乳腺癌中发挥重要作用。虽然AKT3的作用在很大程度上取决于用于研究的细胞，但似乎AKT3更具有抗转移、促增殖和促癌作用。
可见，AKT1在乳腺癌的发生和原发肿瘤的生长中起重要作用，而AKT2在乳腺癌的转移形成过程中起关键作用。AKT3的表达和激活在乳腺癌中的分布和作用可能与其他两种同工酶不同，这提示了AKT3在乳腺癌中的潜在独特角色。然而，关于AKT3在乳腺癌中的作用的相关知识很少，应该通过进一步的研究来解决。此外，研究发现，AKT1和AKT3参与调节血管生成，而AKT1和AKT2以同种异构体的方式特异性调节ERα的表达和转录活性。
AKT激酶的表达和激活状态与乳腺癌的预后密切相关。AKT激酶的特异性作用为乳腺癌的个体化治疗提供了新的视角。针对特定AKT激酶的抑制剂可能成为未来治疗乳腺癌的新策略。然而，由于AKT激酶之间的高同源性，使开发特异性抑制剂面临着巨大的挑战。尽管如此，一些研究已经开发出了针对AKT1或AKT2的特异性抑制剂，并在体外和动物模型中显示出了治疗效果。随着对AKT激酶特异性作用的深入了解，个体化治疗策略的发展成为可能。通过对乳腺癌患者AKT激酶的表达和激活状态进行评估，可以预测患者对特定治疗的反应，从而选择最合适的治疗方案。AKT激酶的特异性作用也为联合治疗策略提供了新的思路。例如，AKT抑制剂可以与化疗药物、放疗或其他靶向治疗药物联合使用，以提高治疗效果。通过联合使用不同作用机制的药物，也可以克服肿瘤对单一治疗的抵抗性，进一步提高疗效。
AKT激酶在乳腺癌中的特异性作用对于理解肿瘤的生物学行为和开发新的治疗策略具有重要意义。AKT亚型对肿瘤生长和转移的影响不同，主要取决于肿瘤分期、乳腺癌亚型、突变以及其他可能未知的影响因素。尽管目前对于AKT激酶特异性效应机制仍知之甚少，但未来的研究将进一步揭示这些机制，并为乳腺癌的治疗提供新的靶点和方法。随着对AKT激酶特异性作用的深入了解，我们有望开发出更有效、更安全的乳腺癌治疗策略，以改善患者的预后和生活质量。
