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国辛辛那提儿童医学中心肠胃病、肝脏与营养科研究员Takanori Takebe博士、德国马克斯-普朗克进化人类学研究所研究员Barbara Treutlein博士和日本横滨市立大学医学研究生院再生医学系研究员Keisuke Sekine博士。
图片来自Cincinnati Children's/Max Planck
当前治疗晚期肝病的唯一方法是肝脏移植，然而从死亡供者体内获得的肝脏数量是有限的。基于这一点，再生医学的一个主要目标是获得自我组装的人组织，即细胞在准确的时间和空间经历一系列协调的分子事件，从而形成功能性的三维肝芽（liver bud）。
阐明胚胎内胚层发育中的分子-细胞交谈的详细细节和环境对这种技术的治疗潜力是至关重要的。肝脏是在胚胎内胚层中形成的。
Takebe说，“利用生物工程手段制造出可移植的肝脏和肝脏组织的能力对需要接受新的创新性疗法拯救生命的肝病患者而言是有极大益处的。我们的数据让我们对发育中的肝细胞之间的胞间通信获得新的详细理解，并且证实我们能够产生显著接近于再现人自然发育中的胎儿细胞产生的肝芽。”
基因蓝图
在当前的这项研究中，这些研究人员利用单细胞RNA测序（RNA-Seq）监控当将细胞在三维环境中结合在一起时，单个细胞如何发生变化。在这种三维环境中，血管细胞、结缔组织细胞和肝细胞发生复杂的通信。
单细胞RNA-Seq技术的主要优势在于它提供每一个细胞类型的基因活性蓝图。这些研究人员着重绘制在将这些细胞放置在一起形成肝脏组织之前和之后，每个不同细胞中的有活性的转录因子、信号分子和受体的完整蓝图。
这些研究人员报道他们观察到分子-细胞交谈发生显著的变化，以及当这些细胞在三维环境中一起生长时它们如何作出表现。
单细胞RNA-Seq分析也有助对利用干细胞产生的三维工程肝脏组织与自然发生的人胎儿肝细胞和成人肝细胞进行比较。这些研究人员观察到实验室培养的肝芽具有的分子特征谱和基因特征谱非常类似于在自然发育中的人肝细胞内发现的这些特征谱。
特别地，他们着重揭示出细胞产生的促进血管形成的一种信号蛋白（即血管内皮生长因子，VEGF）和与VEGF进行通信而有助促进血液供应到发育中的肝脏的一种蛋白受体（即KDR受体）之间的分子交谈。当前的这项研究证实VEGF和KDR之间的通信在指导肝脏组织发育和成熟中发挥着至关重要的作用。
这些研究人员指出他们在小鼠肝细胞、自然的人肝细胞和他们的生物工程肝脏发育期间观察了这种交谈。
Treutlein说，“我们的数据非常高清晰地揭示出不同类型的细胞之间的这种对话以一种可能模拟在人发育期间发生的情形的方式让这些细胞发生变化。尽管针对如何在培养皿中最好地产生功能性的人肝脏组织仍然还有很多东西要去了解，但是这项研究是在这个方向上取得的一项重大进展。”
自然组织vs生物工程组织
这些研究人员注意到在这些产生的肝芽中的基因表达谱（如基因在哪里和何时表达）并不完全地匹配自然的人肝细胞。自然的组织和生物工程组织之间的剩余差异可能来自培养皿中的细胞独特微环境和人或动物体内的细胞微环境导致的不同发育线索。
这些研究人员写道，在当期的这项研究中发现的这些新的细胞和分子数据将“在未来被用来进一步改进肝芽类器官形成”和“准确地再现人胎儿发育中的所有细胞类型的分化”
原始出处：J. Gray Camp, Keisuke Sekine, Tobias Gerber et al. Multilineage communication regulates human liver bud development from pluripotency.Nature, Published online 14 June 2017, doi:10.1038/nature22796
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