亨廷顿舞蹈症是一种遗传性神经退行性疾病，由亨廷顿基因
（HTT）
中的CAG重复序列异常扩增引起，导致神经元功能失调和死亡。在欧美国家，亨廷顿氏舞蹈病的患病率较高，每10万人中有10.6-13.7个患者; 在中国，亨廷顿舞蹈症被列为罕见病目录里，发病率为十万分之一。目前，尚无有效的治疗方法能够阻止或逆转疾病的进展。通过基因编辑敲除突变HTT基因的方式有望解决这一困境，但是缺少合适的基因编辑递送工具阻碍了这一目标的实现。传统的基因治疗递送载体如腺相关病毒
（AAV）
和
脂质纳米颗粒
（
LNPs
）
虽然在某些疾病中取得了一定进展，但在基因编辑递送的细胞特异性、表达时间、免疫反应等方面仍存在一定的局限性。
2025年2月10日，上海交通大学
蔡宇伽
团队联合复旦大学眼耳鼻喉医院
洪佳旭
和阿斯利康
Pinar Akcakaya
团队在
Nature Nanotechnology
杂志上发表了题为
Customizable virus-like particles deliver CRISPR-Cas9 ribonucleoprotein for effective ocular neovascular and Hungtington's disease gene therapy
的研究，
展示了一种名为
RIDE
（Ribonucleoprotein delivery）
的新型基因编辑递送工具。
该技术通过类病毒颗粒（Virus-like particles, VLPs）递送CRISPR/Cas9核糖核蛋白（RNP），实现了神经元细胞特异性的基因编辑
，为亨廷顿病等难治性疾病的治疗提供了全新的思路。
研究团队开发的RIDE系统通过将CRISPR/Cas9 RNP封装在病毒样颗粒中，实现了细胞类型特异性的基因编辑递送。在编辑效率上，RIDE展现了与传统慢病毒载体递送系统不相上下的编辑效率，但具有瞬时性存在、脱靶风险低的特点，体现了在基因编辑治疗中的优势。RIDE递送的CRISPR/Cas9工具能够精确靶向亨廷顿HTT基因，成功在小鼠和非人灵长类动物中实现了高效的基因编辑。在亨廷顿病小鼠模型中，通过敲除CAG重复序列，降低突变亨廷顿蛋白的表达，显著改善了疾病症状。
研究团队证实了RIDE在神经元中的特异性递送能力，且未引发显著的免疫反应、细胞毒性或脱靶效应。在非人灵长类动物的安全性评估中，研究团队通过磁共振成像
（MRI）
和血清生化指标分析，证实了RIDE在脑部注射后未引发明显的组织损伤或系统性毒性。进一步的免疫相关基因表达分析显示，RIDE注射后仅轻微上调了IL-6和IL-1β的表达，未引发显著的炎症反应。
这些结果表明，RIDE在非人灵长类动物中具有良好的安全性和耐受性，为其未来的临床转化打下了基础。此外，RIDE在亨廷顿病患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）衍生的神经元中也表现出高效的基因编辑能力且脱靶效应极低，进一步支持了其临床应用的潜力。
值得注意的是，在眼科模型中研究者通过单细胞RNA测序发现即使在“免疫豁免”的眼睛中基因治疗也可能会触发免疫细胞侵润。这表明了瞬时递送基因编辑酶的重要性，因为长期的外源基因编辑酶表达可能招致免疫细胞的攻击。的确，即使是在存在免疫细胞侵润的情况下，RIDE也未引起明显的细胞凋亡和神经功能损伤。这一发现进一步支持了RIDE系统的安全性，为未来在Cas9免疫阳性人群中的基因编辑治疗提供了可能。
此外，这项研究的创新之处还在于
RIDE系统不仅能够实现神经元细胞特异性的基因编辑递送，还能通过工程化的病毒包膜蛋白进行靶向性重编程，靶向树突状细胞等其它细胞类型
。
这一特性使得RIDE在治疗其他遗传性疾病和复杂疾病方面具有广泛的应用前景。
研究团队表示，RIDE系统的成功开发为亨廷顿舞蹈症的治疗带来了新的希望，并有望在未来应用于其他神经退行性疾病和遗传性疾病的治疗。随着进一步的研究和临床试验，RIDE有望成为基因编辑领域的重要工具，助力基因治疗的发展和普及。
蔡宇伽为该论文最后通讯作者，洪佳旭为共同通讯作者，蔡宇伽团队的凌思凯、张雪、戴瑶、姜卓凡以及洪佳旭团队的周旭娇为论文共同第一作者。阿斯利康的Pinar Akcakaya等均为该研究的完成做出了重要贡献。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41565-024-01851-7
制版人：十一
BioART战略合作伙伴
（*排名不分先后）
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
