【高分综述 077】小细胞肺癌免疫治疗的新进展

• 小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性神经内分泌肿瘤，初期对铂类化疗联合放疗缓解显著，但持续性差，二线治疗效果有限，生存期通常不超过6个月。

• 当前治疗方法以铂类药物为主，针对复发患者的疗法如 lurbinectedin 等虽被证实安全有效，但整体疗效仍显有限，ORR仅为35%。

• 最新研究揭示了 SCLC 的高突变负荷与复杂的分子亚型，其中部分亚型显示出对免疫治疗更高的敏感性，为精准医疗提供了新方向。

• 尽管面临诸多挑战，免疫治疗等前沿技术的进展正为这一疾病带来新的希望，探索新的治疗靶点成为关键。

免疫检查点抑制剂在广泛期小细胞肺癌

（ES-SCLC）中的应用及肿瘤微环境

• Atezolizumab 和 durvalumab 等免疫检查点抑制剂与铂类化疗联合使用，显著改善了广泛期小细胞肺癌患者的生存率，其在关键临床研究（如 CASPIAN 和 IMpower133）中的表现促成了 FDA 的批准。然而，这些治疗方法仅将中位总生存期延长了约两个月，显示其效果有限。

• 对 PD-L1 阻断疗法的长期缓解率仅为 10%-15%，提示大多数患者无法从现有免疫治疗中获得持续性益处。

• 一项回顾性分析显示，免疫治疗的获益可能集中在炎症性亚型（SCLC-I），即不表达 ASCL1、NEUROD1 和 POU2F3 转录因子的肿瘤。然而，这一发现尚未在前瞻性研究中验证。

• 针对免疫治疗的抗性机制研究发现，约 71% 的 SCLC 患者中存在主要组织相容性复合体 I（MHC-I）表达缺陷，导致抗原呈递能力丧失，从而削弱了免疫检查点抑制剂的疗效。此外，肿瘤的免疫保护微环境进一步增强了治疗的复杂性。

• 肿瘤微环境的免疫抑制作用主要由失效的抗原呈递功能、不活跃的树突状细胞及低效 T 细胞浸润所驱动。高 DLL3 表达的病例往往具有更强的免疫抑制微环境，这或许解释了免疫检查点抑制剂的作用受限。

• 在广泛期 SCLC 的复发/耐药情况下，尝试其他免疫治疗组合（如 ATR 抑制剂联合拓扑替康）并未显著改善无进展生存期，仅延长了约 3.5 个月的总生存期。

• 虽然单用免疫检查点抑制剂的疗效有限，但通过联合策略（如抗 DLL3 的放射免疫疗法）或优化肿瘤微环境的手段，可能为未来的治疗提供新方向。

DLL3及其他免疫治疗靶点

• DLL3 是一种抑制型 Notch 信号通路的配体，在小细胞肺癌（SCLC）中具有高度表达，并贯穿疾病的不同阶段及治疗过程。其在正常组织中的表达有限，主要集中在垂体、睾丸及神经元中，因而成为免疫治疗的潜在靶点。

• 临床研究表明，DLL3 的高表达与抑制性免疫微环境相关，例如树突状细胞功能受损及 T 细胞浸润减少。高 DLL3 表达的患者在接受免疫检查点抑制剂联合化疗时，表现出更差的无进展生存期和总生存期。

• DLL3 靶向治疗中，双特异性抗体（如 tarlatamab）和抗体-药物偶联物（如 Rova-T）是目前的研究重点。Tarlatamab 的 II 期临床研究数据显示，40% 的患者对治疗有客观缓解，中位总生存期达 14 个月，显示出良好的临床前景。

• 尽管 Rova-T（rovalpituzumab tesirine）在临床研究中显示了有限的客观缓解率（约12%），但因毒性较高及技术缺陷，该药物的开发已被终止。

• CAR-T（嵌合抗原受体 T 细胞）疗法同样是 DLL3 靶向治疗的前沿方向。研究表明，针对 DLL3 的 CAR-T 细胞在体外及动物模型中表现出显著的抗肿瘤活性，其改良设计进一步提升了疗效和安全性，例如加入抗免疫抑制功能的基因或使用双特异性抗体联合治疗。

• 除 DLL3 外，另一可能的免疫治疗靶点是 GD2（一种神经干细胞相关的神经节苷脂抗原）。GD2 在肿瘤细胞中广泛表达，相关 CAR-T 细胞疗法在动物模型中展现了抑制肿瘤增殖和侵袭的能力。

• DLL3 的放射免疫疗法和联合疗法正在探索中，例如 DLL3 靶向双特异性抗体与免疫检查点抑制剂联合使用，早期研究显示增强了肿瘤杀伤效果。

双特异性抗体与抗体-药物偶联物

• 双特异性抗体（如T细胞连接抗体，BiTE）是一种重组免疫球蛋白，能够同时靶向肿瘤相关抗原（如DLL3）和 T 细胞抗原（如CD3），激活 T 细胞来杀伤肿瘤。BiTE 的核心优势在于绕过了 MHC-I 的限制，不需要抗原呈递即可直接发挥作用，尤其适用于 MHC-I 表达缺陷的 SCLC。

• 双特异性抗体的作用机制包括通过结合 T 细胞和肿瘤细胞形成细胞毒性突触，释放细胞因子，从而杀伤肿瘤。然而，细胞因子的快速释放会引发严重的副作用，包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这些毒性虽可能危及生命，但可通过抗炎药物和支持性疗法控制。

• Tarlatamab 是首批靶向 DLL3 的 BiTE 分子之一，在 II 期 DeLLphi-301 临床研究中表现出良好效果。数据显示，经过至少两轮治疗失败的患者中，40% 的患者对 Tarlatamab 治疗有客观缓解，中位总生存期达到 14 个月。研究中最常见的不良反应为 CRS，其中 40% 的患者经历了 1 级或 2 级 CRS，只有极少数病例发展到更高等级的不良反应。

• Tarlatamab 的 III 期 DeLLphi-304 临床研究正在进行，旨在评估其与标准治疗的疗效对比。2024 年，Tarlatamab 获得 FDA 的加速批准，用于治疗广泛期小细胞肺癌患者，其推荐剂量为逐步递增到 10 mg 的给药方式，每两周一次，直至病情进展或出现不可接受的毒性。

• 另一项研究显示，靶向 DLL3 的三特异性抗体整合了 DLL3、CD3 和 CD137 等靶点，其在体外和小鼠模型中展示了更强的肿瘤杀伤效果，显著增加了肿瘤浸润性 T 细胞的数量，未来有望进一步优化免疫治疗方案。

• 抗体-药物偶联物（ADC）通过结合抗体与细胞毒性药物，精准杀伤肿瘤细胞。在 SCLC 中，Rovalpituzumab tesirine（Rova-T）是首个 DLL3 靶向 ADC，其通过结合 DLL3 进入肿瘤细胞后释放药物以诱导细胞凋亡。在 III 期 TRINITY 研究中，Rova-T 在 DLL3 阳性患者中的客观缓解率为 13.2%，但因毒性过高（如 63% 的患者出现 3-5 级不良反应）及分子设计问题（例如低药物抗体比例和不稳定连接子），该药物开发已终止。

• 尽管双特异性抗体和 ADC 在 SCLC 的开发过程中面临挑战（如靶点表达的异质性和肿瘤微环境的免疫抑制作用），这些疗法在早期研究中展现了巨大的潜力，尤其是结合免疫检查点抑制剂等联合策略，为患者带来了新的治疗选择。

• 当前，多项 II 期和 III 期临床研究正在探索 DLL3 靶向治疗的疗效，包括结合不同剂量和联合治疗的方案，初步数据显示这些方法可能进一步提高患者的生存率和生活质量。

图1. CAR-T细胞与双特异性抗体的对比。CAR-T细胞通常伴有更多副作用，尤其是细胞因子释放综合征和神经毒性，但可能产生更深度的治疗反应。1: 扩增；2: T细胞激活；3: CAR-T转导；4: CAR-T扩增。

小细胞肺癌（SCLC）中的嵌合

抗原受体-T细胞（CAR-T）疗法

• CAR-T 疗法是一种创新性免疫治疗技术，通过从患者体内提取 T 细胞并对其进行基因改造，使其能够靶向特定的肿瘤抗原（如DLL3），然后重新输回患者体内以杀伤肿瘤细胞。

• 目前，CAR-T 疗法在血液肿瘤（如B细胞非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤）中取得了成功，但在实体肿瘤（如SCLC）的应用中仍面临挑战，包括肿瘤微环境的免疫抑制作用和缺乏理想的靶点。

• DLL3 是 SCLC 中 CAR-T 细胞疗法的主要靶点之一。DLL3 在肿瘤细胞表面的高表达使其成为理想的治疗目标，同时其在正常组织中的表达有限，有助于减少脱靶毒性。

• 早期研究显示，靶向 DLL3 的 CAR-T 细胞在体外实验和小鼠模型中均展现了显著的抗肿瘤活性，包括强大的肿瘤杀伤能力和较低的毒性。此外，改进型 CAR-T 细胞（如加入抗免疫抑制功能的基因）在多项模型中进一步提高了疗效和安全性。

• 新型 DLL3-CAR-T 细胞正在开发中，包括“现成型”异体 CAR-T 细胞。这些细胞通过基因编辑移除 T 细胞受体（TCR）部分以减少排斥反应，并添加安全开关以控制潜在毒性。

• 第一项针对 DLL3 的 CAR-T 疗法临床研究（NCT05680922）正在美国的多个研究中心进行，目标人群为经过至少一轮标准治疗失败的广泛期 SCLC 患者。研究中，患者接受递增剂量的 CAR-T 细胞输注，目前的初步数据显示其安全性和有效性具有可行性。

• CAR-T 疗法面临的一大挑战是针对实体肿瘤的靶点可及性和肿瘤异质性。SCLC 的特性（如肿瘤细胞浸润骨髓和高循环肿瘤细胞数量）使其成为 CAR-T 疗法的潜在适用领域。

• 最近研究表明，联合免疫检查点抑制剂（如PD-1 阻断剂）或其他治疗方法可以进一步增强 CAR-T 细胞的抗肿瘤活性。这些联合疗法正在为未来治疗方案的优化提供新的方向。

• 尽管 CAR-T 疗法的开发面临成本高、毒性管理复杂等问题，其长期潜力令人期待。在一些模型中，CAR-T 疗法显示出持久的抗肿瘤反应，甚至在某些情况下无需重复输注便能实现长期缓解。

CAR-T 细胞治疗在实体瘤

中的挑战与优势

挑战：