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Drug RA丨FDA 2024年12月11日培训：早期药物开发的临床药理学研究

同写意 · 公众号 · · 2025-01-04 17:43

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2024年12月10日-12日FDA召开了临床研究者培训课程（Clinical Investigator Training Course (CITC)）。继上一期 CMC 和非临床的培训, 本次培训的目标是了解临床药理学，了解其在早期药物开发中的作用（随附培训视频如下）。

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临床药理学指一种药物在人体内的药动学 (PK（身体对药物的作用(吸收、分布、代谢、排泄）) 和药效学 (PD（药物对身体的作用）) 研究，也可以理解为研究PK/PD或暴露反应的关系。临床药理学家确定药物的给药方案（要给多少次？多久给一次？）、帮助确定药物的剂量是否需要因各种内在/外在因素而调整（合适的药物？合适的剂量？合适的病人？时机对吗？）。该培训也介绍了药物的临床药理学特性: (ADME) 。

1）吸收指药物到达体循环的过程，几种可能的影响因素包括食品、改变pH值的药物、酒精、肠道内的转运蛋白或药物代谢酶。USPI通常传达的信息包括：生物利用度、达到最大浓度的时间 (Tmax) 、食物的影响。

2）分布指药物向身体不同部位分布的过程。分布体积 (Vd) 是药物在血液中停留或分布到全身各器官的倾向的数值描述 (单位为L) 。申请人需要考虑的因素包括药物是否与血浆蛋白结合，蛋白结合的程度与浓度或时间是否有关。

3）代谢与排泄:代谢是亲脂分子转化为更亲水性分子从而被身体排出的过程，排泄是药物从体内不可逆转的流失。建议申请人需要考虑的因素包括药物是如何代谢和从体内排出的（通常是肝脏代谢和/或通过肾脏排泄）；药物的哪一部分被代谢，代谢产物是活性/毒性的? USPI中通常传达的重要信息包括半衰期 (T1/2) 、主要消除途径、在尿液或粪便中排出的百分比。

其他需要考虑的因素包括：

1）考虑研究药物是否是一种窄治疗指数药物?如果是，药物接触的轻微变化可能会显著影响疗效/安全性，则可能需要在临床试验和临床实践中进行治疗药物监测，以尽量减少毒性和缺乏药物疗效。

2）考虑研究药物是否是CYP酶或转运体的重要抑制剂或诱导剂?如果是，则可能需要进一步进行药物相互作用评价。

人体首次 (FIH) 研究起始剂量通过临床前研究确定，试验设计一般是随机、安慰剂对照、健康志愿者 (或某些情况下为患者) 。研究获得的信息包括:-安全性/耐受性、识别MTD、、一般PK特性、变异性、线性、稳态参数、药物消除的初步探索等。

生物利用度 (BA) 研究的目的是评价药物从试验配方中吸收的速率 (Cmax，Tmax) 和范围AUC，并评估其在作用部位的可用性，BA研究通常在健康受试者中进行交叉、单剂量研究;测量母药和主要活性代谢物 (如有) 的吸收程度和速率，可评估相对或绝对生物利用度。

食物效应研究（Food effect study）目的是评价食物对给定配方药物吸收率和程度的影响，一般在健康受试者中使用最高治疗剂量的药物进行单剂量研究。PK评估类似于BA研究，如果餐后/禁食的Cmax、AUC比率的90%置信区间在80%-125%范围内,则认为无食物影响。任何观察到的食物效应的临床意义都将根据药物的暴露-反应性质来确定。食物影响研究可以获得的信息包括如何在临床试验中给药及是否规范标签说明。

肾脏损害研究：当药物可能用于肾功能受损的患者，且如果主要通过肾脏途径消除时，受损的肾功能可能改变药物或其活性代谢物的PK。

分子量小于69 kDa的治疗性蛋白和肽或可能用于终末期肾脏疾病 (ESRD) 透析患者的药物应在透析期间和非透析期间进行评估，以确定透析方法对清除药物及其潜在活性代谢物的贡献。

药物相互作用研究：使用体外试验来确定药物是否是常见药物代谢酶和转运蛋白 (如CYP3A、CYP2C9、P-gp等) 的底物或抑制剂/诱导剂。进行药物相互作用研究以确认药物的参与。研究有利于标签的含义范围措词 (即药物X不是CYP3A介导的代谢底物) 到禁忌症。为了最大限度地提高检测相互作用的可能性 (同时也具有临床相关性) ，应考虑因素包括：抑制剂/诱导剂的剂量、给药途径、联合用药的时间、剂量数量等。作用程度（抑制/诱导）通常根据底物 AUC 的变化进行分类。药物的暴露-反应信息对于评估抑制剂/诱导剂对底物 AUC 影响的临床意义非常重要。

生理学药代动力学: (Physiologically Based Pharmacokinetics，PBPK) 是一种机制建模方法，利用临床前、体外和/或体内数据来预测药物在人体中的行为。PBPK有助于探索各种内在和外在因素 (如年龄、种族、疾病状态或药物相互作用) 对人类PK的影响。

基于模型/模型引导的药物开发 (MIDD) 是一种方法，涉及开发和应用基于暴露的生物和统计模型，这些模型来自临床前和临床数据源，以指导药物开发或监管决策。及时和精心设计的剂量发现研究对于避免后期开发中的剂量选择陷阱至关重要。

FDA启动了MIDD配对会议计划（MlDD paired meeting program），允许申请人与由临床药理学领导的审评组会面。主要焦点包括:剂量选择或估计 (例如，用于剂量/剂量方案的选择或改进) 、临床试验模拟（Clinical trial simulation）(例如，基于药物-试验-疾病模型，以告知试验的持续时间，选择适当的反应措施，预测结果等) 、预测性或机械安全性评价（Predictive or mechanistic safety evaluation）(例如，使用系统药理学/机械模型来预测安全性或识别感兴趣的关键生物标志物) 。

原文培训如下（本视频培训PPT暂未在官网公布，仅供参考，后续公布前可能有修订）：

Drug RA丨FDA 2024年12月11日培训：早期药物开发的临床药理学研究

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