【独家】非酒精性脂肪性肝炎新药研发（下篇）

非酒精性脂肪性肝炎新药研发（下篇）

——针对发病机制的开发方向和在研新药概况

本部分内容将重点介绍在Clinicaltrials.gov登记的正在进行II/III期临床试验的药物研发概况。据NASH病理生理学中的靶点，治疗方案被分为如下几个方面：

（1）与脂肪变性，葡萄糖代谢和脂肪生成有关的系统性靶点；

（2）与免疫调节剂相关的靶标；

（3）与氧化应激相关的目标；

（4）与纤维化相关的目标；

（5）与细胞凋亡有关的靶点。

6.1 与脂肪变性，葡萄糖代谢和脂肪生成相关的目标

6.1.1 Aramchol

（1）作用机制

Aramchol（Galmed Pharmaceuticals，Israel）是脂肪酸-胆汁酸结合物和与脂肪酸代谢调节有关的硬脂酰辅酶A去饱和酶1酶（SCD1）的抑制剂。通过抑制SCD1，降低脂肪酸的合成，同时增加β-氧化，导致甘油三酯和脂肪酸酯肝储存的总体减少。

（2）动物试验

在小鼠模型中，给予Aramchol4周，减少了NAFLD中的肝脏脂肪含量，并减少了总脂肪含量约30％（p<0.03）。

（3）临床试验

目前正处于IIb期临床试验（NCT02279524）

II期随机，双盲，安慰剂对照临床试验，纳入60例活检证实的NAFLD患者（其中6例有NASH），每天给予Aramchol 100或300 mg，给药 3个月。虽然与安慰剂组相比，300mg/天组的肝脏脂肪显著减少（12.57％降低vs.6.39％增加，p=0.02），但是Aramchol 100mg/天组肝脏脂肪的降低无统计学意义，从而表现出量效关系。由于研究进行的时间短，因此不未重复进行活体组织检查，这也妨碍了研究中对于纤维化变化的评估。目前的IIb期临床试验正在考察经活检证实的NASH患者使用较高剂量的Aramchol（400和600 mg），通过磁共振波谱法（MRS）的检测来评估肝脏中甘油三酯浓度的变化以及药物的安全性和有效性。

6.1.2 BMS-986036

目前正处于II期临床试验（NCT02413372）

（1）作用机制

BMS-986036（Bristol-Myers Squibb，New York）作为FGFs的激动剂，是由肝脏产生的具有多种包括能量稳态、葡萄糖-脂质代谢和胰岛素敏感性等代谢功能的蛋白质组。

FGF21通过减少肝脏中脂质的累积并抑制白色脂肪组织的脂肪分解，直接调节脂质代谢，降低游离脂肪酸的含量。FGFs通过减少氧化应激、内质网应激、慢性炎症和线粒体功能障碍进一步减轻NASH的“多重”发病机理。

（2）动物试验

多个小鼠模型试验表明，FGF21可以显著逆转肝脏脂肪变性，同时改善肝脏和外周胰岛素的敏感性，减轻体重和总体能量消耗的增加。

（3）临床试验

在双盲、安慰剂对照的II期临床试验中，招募BMI升高> 30的经活检证实的NASH患者，通过MRI来测定肝脏脂肪分数的变化，并评估BMS-986036的安全性。

6.1.3 Elafibranor

目前正处于IIb期临床试验（NCT02704403）

（1）作用机制

Elafibranor（GFT505，Genfit，Lille，France）是一种过氧化物酶体增殖物激活的α/δ（PPARα/δ）受体激动剂。PPARα/δ通过多种机制改善NASH的核受体，包括脂肪酸氧化的增加，脂质谱的改善、胰岛素敏感性的增加，以及抗炎和抗纤维化。

（2）动物试验

在NASH的小鼠模型中，GFT505显著降低血清ALT水平，降低肝脂质累积，抑制炎症因子（IL-1β，TNF-α和F4 / 80）和促纤维化（TGF-β，金属蛋白酶2的组织抑制剂，胶原 I型，α1型和I型胶原，α2）基因的表达。

（3）临床试验

在GFT505的II期临床试验中，由于随机分配的有早期NASH（NAS评分=3）的安慰剂患者的NASH辨识率出乎意料，使得初步设计的研究未能达到脂肪肝逆转并且纤维化不会恶化的主要终点。然而，在纠正纤维化的基线严重程度后，GFT505 120mg/天组达到终点。这些结果表明GFT505对于患有更晚期疾病的患者具有临床益处。GFT505还表现出对代谢指标的有益效果，包括降低血浆甘油三酯，增加HDL和改善胰岛素敏感性。GFT505同时具有良好的安全性，证明没有PPARYY活性引起水潴留或心脏功能不全。

III期临床试验已经开始，评估与安慰剂相比，Elafibranor在组织学改善、NASH和纤维化患者的全因死亡率与肝脏相关结果。

6.1.4 利拉鲁肽

目前正处于II期临床试验

（1）作用机制

利拉鲁肽（Novo Nordisk，Bagsværd，Denmark）是广泛用于治疗2型糖尿病以改善血糖控制的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂。GLP-1通过各种途径改善血糖控制，包括增加胰岛素释放和降低胰高血糖素分泌。在几项研究中，GLP-1也直接改善肝脂肪变性。

（2）动物试验

在小鼠模型中， Lep（ob）/ Lep（ob）小鼠使用GLP-1激动剂后，显著降低体重（8.3％）、肝脏重量（14.2％）、血浆ALT和甘油三酯。

（3）临床试验

LEAN试验是随机、双盲、安慰剂对照的II期多中心临床试验，研究利拉鲁肽1.8mg对肝脏组织学48周的治疗效果。后续肝脏活检显示，23例利拉鲁肽（39％）中有9例通过NAS表现出改善NASH并且不增加纤维化，而在22例（9％）安慰剂患者中只发现了2例。与安慰剂相比，也显示出体重减轻平均5kg和血红蛋白A1c下降0.45％的疗效，尽管这些结果略低于统计学意义。

6.1.5 Oltipraz

目前正处于III期临床试验

（1）作用机制

Oltipraz是一种合成二硫代硫酮，抑制肝脏X受体α（LXR-α）和肝细胞LXR-α依赖性脂肪的生成。

（2）动物试验

在大鼠模型中，发现给予大鼠Oltipraz后，通过对肝纤维化面积减少和α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的免疫组织化学表达的测定，组织学方面表现出显著的改善。

（3）临床试验

在多中心、随机对照的II期临床试验中，给予Oltipraz 30mg（n=22）或60mg（n=24），每天两次，共24周。通过MRS测定，发现肝脏脂肪含量存在剂量依赖性绝对变化：安慰剂组为-3.21±11.09％，低剂量组为-7.65±6.98％，高剂量组为-13.91±10.65％。与安慰剂组相比， Oltipraz 60m组的BMI和NAS显著降低。然而，胰岛素抵抗，肝酶和炎性细胞因子的组间变化是有可比较性的。

6.1.6 西他列汀（Sitagliptin）

目前正处于II期临床试验

西他列汀（Merck＆Co.，Inc.，Kenilworth，New Jersey）是分解胰岛素GLP-1和GIP的二肽基肽酶（DDP4）抑制剂。像GLP-1激动剂一样，DDP4抑制剂通常用于治疗2型糖尿病患者。

临床试验

然而，西他列汀在NASH患者中的治疗价值最近正在研究。在开放、单臂、观察性试点的临床研究中，15名患有NASH的糖尿病患者服用西他列汀，每日1次，持续1年，监测与NASH相关的肝组织学，BMI和实验室检验结果的变化。本研究发现肝细胞气球样变化（p=0.014）和NASH评分（p=0.04）显著减少，而脂肪变性评分显著性降低（p=0.054）。此外，还观察到血清AST和ALT水平和BMI的显著降低。

然而，最近一项随机、双盲、安慰剂对照研究显示，与安慰剂组相比，西他列汀不能有效改善NAFLD患者的肝脏脂肪和肝纤维化。

6.2 与免疫调节剂相关的目标

6.2.1 JKB-121

目前正处于I/II期临床试验

（1）作用机制

目前正在研发中的JKB-121（Jenken Biosciences, Research Triangle Park, North Carolina)）是用于NASH治疗的TLR4拮抗剂。

TLR是通过识别病原体相关分子模式（PAMP）而在先天免疫系统激活中起重要作用的一组受体。从死亡细胞释放的内源成分可以激活启动炎性NF-κB级联的TLR，并产生TNF-α和IL-6。TLR似乎在许多肝脏疾病的病理生理学中起着至关重要的作用，这可能用于解释TLR在许多类型的细胞，包括肝细胞，Kupffer细胞，窦状内皮细胞和肝星状细胞上的广泛表达。与健康对照组相比，NASH患者血清的TLR4水平升高和纤维化恶化增加。

（2）动物试验

初步研究的数据显示，在小鼠模型中，在敲除LR4和TLR4共受体骨髓分化因子（MD-2）的小鼠中，NASH具有减弱的特征。虽然蛋氨酸胆碱缺乏的饮食与基因型对照中血清ALT水平升高相关，但在TLR4 KO小鼠中的这种作用减弱。此外，包含血清TNF-α和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH氧化酶）复合物mRNA表达的炎症标志物在TLR4 KO小鼠中显著降低。

（3）临床试验

II期双盲、随机对照的临床试验， NASH活检患者通过MRI和MRS测定基线ALT和肝脏百分比脂肪含量来评估JKB-121的安全性和变化。

6.2.2索立霉素（Solithromycin）

目前正处于II期临床试验（NCT02510599）

（1）作用机制

索立霉素（Cempra Pharmaceuticals，Chapel Hill，North Carolina）是一种酮内酯抗生素，不仅具有抗菌作用，还具有抗炎和免疫调节作用。

（2）动物试验

在一项研究中，索立霉素对香烟烟雾诱导气道炎症的小鼠单核细胞中的生成的TNF-α/CXCL8和MMP9活性具有抑制作用。在使用索立霉素治疗的慢性阻塞性肺疾病患者中也证实了单核细胞中TNF-α和MMP9活性的降低。在NASH小鼠模型中，使用索立霉素每天一次，持续4周，显著降低肝细胞气球性变化和NASH评分。平均NASH活性评分（NAS）结果为3.0±0.9（n=8）vs.5.4±0.5（n=8，p<0.0001）。

（3）临床试验

在NASH的II期临床试验中，通过NAS评分对和肝活检中脂肪变性，肝细胞膨胀评分和炎症分级变化来考察索立霉素对肝组织学的影响。

6.2.3维生素D

目前正处于II和III期临床试验（NCT01571063，NCT01623024）

（1）作用机制

维生素D具有广泛的作用，包括免疫调节、细胞分化和增殖、调节炎症、调节葡萄糖和脂质代谢，使其成为NASH有吸引力的治疗靶点。

（2）动物试验

动物试验显示，维生素D受体（VDR）敲除的小鼠自发进展为肝纤维化。一种小鼠模型表明，与对照组相比，通过光疗法增加的25（OH）D和1,25（OH）2D水平能够减少肝细胞炎症，纤维化和凋亡、胰岛素抵抗改善、血清脂联素增加、炎症表达因子TNF-α和TFG-β降低。

（3）临床试验

流行病学证据表明，维生素D水平低的患者对NASH的进展最为敏感。一项荟萃分析发现，与对照组相比，NASH患者的维生素D水平降低26％。一项小型、双盲、安慰剂对照研究将NASH患者随机分配至每2周50,000 IU维生素D或安慰剂，使用4个月。肝酶、胰岛素敏感性、肝脂肪变性等级的差异无统计学意义。然而，在给予维生素D的患者中，hsCRP和丙二醛（MDA）水平均低于脂质过氧化的标志物，表明炎症减轻。目前正在进行一个II期和一个III期临床试验以评估维生素D补充剂是否可以分别降低血清ALT水平或提高NAS评分。 

6.3 与氧化应激相关的目标

6.3.1  GS-4997

目前正处于II期临床试验（NCT02466516）

（1）作用机制

GS-4997（Gilead Sciences，Inc.，Foster City，California）是一种选择性小分子细胞凋亡信号调节激酶（ASK1）抑制剂，用于减轻对ROS的促纤维化反应。ROS，ASK1的响应上调激活p38和JNK途径，诱导肝星状细胞增加胶原产生。

（2）动物试验

在小鼠模型中，GS-4997显示出对肝脂肪变性和纤维化减少，以及与NASH进展相关的代谢指标的改善。C57BL/6小鼠喂食西式饮食诱导产生NASH后，将小鼠随机分为对照组或ASK1选择性抑制剂组。ASK1抑制剂治疗组的体重和空腹血糖水平显著降低（分别为17％和13％）。此外，AST、ALT和胆固醇的血浆水平降低。在组织学上，相对于α-SMA和p-P38表达的降低，脂肪变性减少68％，纤维胶原面积减少84％。

（3）临床试验

GS-4997目前正处于II期临床试验中，招募具有经活检证实的纤维化阶段F2 / F3的NASH患者，以评估GS-4997单独使用或与Simtuzumab（一种靶向LOXL2抗体）联合使用的有效性、安全性和耐受性。

6.3.2  Omega-3（ω-3）

目前正处于III期临床试验（NCT02466516）

（1）作用机制

ω-3被归类为α-亚麻酸的多不饱和脂肪酸（PUFA）衍生物。它是通过饮食获得的必需脂肪酸，是细胞膜的关键组分并且有助于改善膜流动性。此外，ω-3调节膜结合受体和酶。ω-3 PUFA通过下调结合蛋白-1（SREBP-1）和核因子-Y（NF-Y）转录因子的固醇元素来调节脂肪累积和消除来影响肝脏脂质体内平衡。这导致脂肪生成基因表达的降低，减少肝脏中甘油三酯的存储。相反，它上调过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α），促进肝脏游离脂肪酸氧化和降解。总体效果是肝内脂质减少。此外，ω-3似乎通过抑制促炎细胞因子如TNF-α，IL-1和IL-6而发挥保护作用。

（2）动物试验

在啮齿动物中，ω-3 PUFA已被证明有助于改善脂肪变性、胰岛素抵抗和NASH的最终进展。此外，小鼠模型试验已经支持ω-3s的肝脏保护作用，表明ω-3s对于瘦素缺乏型肥胖小鼠肝脏脂肪的变性具有逆转作用。

（3）临床试验

作为具有NASH的潜在治疗作用的Omega-3s正在I期、II期和两个III期临床试验中进行探索，评估组织学和肝内脂肪含量的变化。迄今为止，尚没有关于人类的有效性数据。

6.3.3  S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）

目前正处于III期临床试验（NCT01754714）

（1）作用机制

S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）是所有哺乳动物细胞中生成的主要生物甲基供体。SAMe代谢主要发生在肝脏中，并且是多种生物化学反应中的主要甲基供体，包括转甲基化，反式硫化和多胺合成。甲硫氨酸腺苷转移酶（MAT）与甲硫氨酸和三磷酸腺苷结合产生SAMe，它将甲基提供给各种激素、神经递质、核酸、蛋白质、磷脂和药物。SAMe通过调节磷脂的甲基化和磷脂酰乙醇胺（PE）与磷脂酰胆碱（PC）的适当比例在膜流动性方面发挥作用。正是这种PE/PC比例可能对保持细胞膜完整性产生作用，并且已经涉及从脂肪变性到NASH的进展。

（2）动物试验

临床前资料显示，SAMe生物合成和降解中的关键酶分别使MAT1A或甘氨酸-N-甲基转移酶（GNMT）中缺失的小鼠中进展成为NASH和HCC。此外，SAMe水平的降低已经显示出增加促炎反应。

（3）临床试验

在多中心临床试验中，62例因酒精性肝病引起的肝硬化患者被随机分配SAMe或安慰剂，治疗达2年。全因死亡率无统计学意义; 然而，当排除晚期肝硬化患者（Child-Pugh评分C）时，结果显示死亡率显著降低（29％vs.12％，p=0.025）。目前，在III期临床试验中，在三个剂量水平（1000、1500和2000 mg）的SAMe治疗效果正在测试中，以评估甲硫氨酸消除半衰期和肝酶和代谢参数的变化。 

6.4 纤维化的目标

6.4.1  Cenicriviroc

目前正处于II期临床试验

（1）作用机制

Cenicriviroc（CVC，Tobira Therapeutics，Inc.，South San Francisco，California）是CC趋化因子受体2型（CCR2）和CC趋化因子受体5型（CCR5）途径的双重抑制剂，在炎症和纤维化进展中具有关键作用。

CCR2和CCR5受体在Kupffer细胞、肝星状细胞、单核细胞和巨噬细胞上表达，并且当被激活时，促进这些细胞向肝脏的募集，诱导炎症和纤维发生。

（2）动物试验

在巯基乙酸酯诱导的小鼠模型中，CVC与阳性对照地塞米松相比，巨噬细胞和单核细胞迁移减少了62.1％（p<0.001）。CVC还显著降低了NAS分数，并在小鼠NASH模型中显示了Sirius红色阳性区域。

（3）临床试验

由于CVC已经在艾滋病病人治疗方面进行了更广泛的测试，其安全性状况在很大程度上已经确立。它通常耐受性良好，最常见的不良反应报告为恶心，腹泻，头痛，皮疹和疲劳。Cibrivroc在治疗肝脏纤维化成年人非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的临床试验（CENTAUR）中正在进行有效性和安全性研究，该临床试验已被FDA批准快速通道用于评估NASH纤维化患者（CRN 1-3期）对于非纤维化恶化NASH的辨识率。

6.4.2  GR-MD-02

目前正处于IIb期临床试验（NCT02421094）

（1）作用机制

GR-MD-02（Galectin Therapeutics，Norcross，Georgia）作为半乳凝素-3拮抗剂，迄今为止的临床前研究结果是有希望的。Galectins是一组蛋白质，具有能够结合糖蛋白上的涉及NASH和肝纤维化病理生理学的末端半乳糖残基的碳水化合物结合的结构域。在正常生理条件下，半乳凝素-3的表达是普遍存在的，特别是在免疫细胞中，但处于低水平。然而，在急性或慢性炎症状态下，其过度表达可能诱导纤维组织的沉积。

（2）动物试验

Galectin的关键作用通过Gal-3无效小鼠的试验来证明，Galectin可以阻止肝纤维化的进展，

（3）临床试验

在随机、安慰剂对照的I期临床试验（申请者：吉利德）中，将NASH和晚期（Brunt stage 3）纤维化患者随机分配至服水组或剂量的不断递增GR-MD-02（2,4和8mg/kg）组。结果发现GR-MD-02是安全的，耐受性良好，没有报告严重的不良反应事件。GR-MD-02 8mg/kg组的FibroTest评分显著降低，其中5项个体血液检测指标与肝纤维化程度共同相关。评分降低主要归因于α-2巨球蛋白的降低，α-2巨球蛋白是血浆中具有抑制包括胶原酶在内的蛋白酶作用的主要非免疫球蛋白。FibroScan评估了一组在基线，第38天和第65天的患者（5名来自GR-MD-02组，3名来自安慰剂组）。3例安慰剂组患者肝硬度无变化。然而，使用GR-MD-02治疗的5名患者中有3名患者的肝硬化程度比基线降低20％。另外两名GR-MD-02患者比基线减少了50％。尽管取得了令人鼓舞的结果，但由于样本量较小，有待进一步评估。

Galectin Therapeutics正在II期临床中研究评估NASH患者和晚期纤维化患者使用GR-MD-02后肝纤维化和肝硬化的变化。另一个II期临床试验中，通过测定门静脉压，评估GR-MD-02对门静脉高压和肝硬化NASH患者的肝静脉压力梯度（HVPG）的疗效。

另外氯沙坦和辛伐他汀也被用于NASH的治疗。

6.5 凋亡靶点

6.5.1  GS-9450

目前正处于II期临床试验

（1）作用机制

GS-9450（Gilead Sciences，Inc.，Foster City，California）表现为有效参与细胞凋亡的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）抑制剂。Caspase活性触发凋亡过程，其中功能性细胞转化为以细胞收缩和核凝缩为特征的凋亡体。凋亡是维持细胞体内平衡的正常机制，但可以在疾病状态，特别是涉及肝脏的那些疾病状态中上调。许多肝脏疾病与增加的Caspase活性相关，包括非酒精性和酒精性脂肪性肝炎、慢性乙型和丙型肝炎病毒感染，以及胆汁淤积性损伤。

（2）动物试验

临床前的小鼠模型试验数据显示，Caspase抑制剂给药后减少了与甲硫氨酸胆碱和高脂肪饮食相关的凋亡。虽然没有减少脂肪变性、组织学炎症、血浆ALT水平和氧化应激测量有减少。

（3）临床试验

由吉利德申办的随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验将124例活检证实的NASH患者分为安慰剂组或1、5、10或40mg GS-9450组，每日1次，服药4周。试验结果显示GS-9450治疗组的ALT降低了47％（vs.安慰剂组，p<0.001，）。ALT水平正常的患者百分比从0％升至35％。GS-9450具有良好的耐受性，最常见的副作用是头痛。没有发现严重的不良反应。

6.5.2 Emricasan

目前正处于II期临床试验

（1）作用机制

Emricasan（IDN-6556，Conatus Pharmaceuticals Inc.，San Diego，California）为Caspase抑制剂。

（2）动物试验

在一项研究中，小鼠喂食高脂肪饮食，随后发现肝细胞凋亡增加5倍，Caspase-3和Caspase-8活性分别增加1.5倍和1.3倍。用IDN-6556治疗可以减少细胞凋亡，降低血清AST和ALT水平。肝脏甘油三酯含量测定肝脂肪变性不变。然而，α-SMA、肝星状细胞活化的标志物和纤维化的替代测定以及总体纤维化评分均降低，这表明IDN-6556可以减弱肝细胞凋亡，并可被用于NASH的抗纤维化治疗。

（3）临床试验

Conatus最近申办了一项双盲、随机对照的II期临床试验，其中38名NASH和转氨酶升高的受试者被随机分为IDN-6556 25mg组或安慰剂组，每日2次，共28天。发现NASH患者cCK18M / M30的基线水平高于Caspase切割底物。与安慰剂相比，IDN-6556治疗组有30％的降低。尽管治疗组ALT也显著降低，但体重、胆固醇、HDL、LDL或甘油三酸酯均未见变化。

IDN-6556在整个研究中耐受性良好，尽管报道有1名患者有蜂窝组织炎和另一种急性胃肠道出血。但调查人员都认为这两个事件与治疗无关。

基于NASH靶点的治疗药物仅仅达到组织学改善是不够的，它们还应有助于改善NAFLD/NASH患者的代谢状况。更为重要的是可以改善脂质，降低的胰岛素抵抗和体重减轻。所需治疗的持续时间仍是不明确的。然而，有令人信服的证据表明，治疗可以在未能减肥的患者中长期使用。因此，毒副作用最小的药物将具有重大优势。与长期治疗评估相关的一个问题是，当前NASH试验的主要结果需要肝脏活检，反复活检在长期研究中是有问题的。已经显示新的非侵入性成像技术对于脂肪变性和纤维化的评估是准确的，包括磁共振成像估计的质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）和磁共振弹性成像（MRE）。然而，NASH的炎症组分仍然缺乏生物标志物，迫切需要可靠的新标记物。

随着代谢综合征的患病率不断增加，NAFLD的发病率也迅速上升。预防和逆转NASH的治疗药物仍有很大的未被满足的需求。因为目前对于这种疾病，尚无FDA批准上市的相关药物。由于NASH的发病机制已经被证明是复杂且多因素的，所以在登记的II/III期临床试验中有大量的治疗方法，包括针对脂肪变性和脂肪生成、免疫调节、氧化应激、细胞凋亡和纤维化的药物。未来的研究应针对寻找可以改善肝脏组织学，具有有利的心血管和代谢作用，并证明长期安全性的药物。

已经证明NASH的治疗是复杂的，并且需要多种途径的靶点。迄今所研究的药物的组织学结果显示出不到50％的改善。 另外，与NASH中NAFL具有差异化的非侵入性生物标志物尚不成熟，如果需要重复肝脏活检，长期随访可能具有挑战性。MRI-PDFF和MR成像技术的检测肝脏脂肪和纤维化方面已被证明是非常精确的，我们认为在临床实践和临床试验中应考虑长期随访。

迄今为止，虽然一些药物已经显示出有效性，但长期影响尚不清楚。事实上，治疗的持续时间也尚未确定，治疗终点中的“停止规则”尚未达成共识。我们认为，NASH的治疗需要使用多种药物来达到最大的治疗效果。然而，联合治疗将需要针对疾病阶段和严重程度。对于NASH和I期纤维化患者，治疗方案与III / IV期纤维化患者不同。在前者人群中，脂肪变性和氧化应激的靶点得药物和/或免疫调节剂的组合可能是最好的方法。在后者群体中，抗纤维化剂和免疫调节剂的组合和/或氧化应激靶点的药物可能是最佳的治疗方法。

此外，有新证据显示，NASH患者可能具有不同潜在的病理学途径，这是每组NASH患者独有的。这表明NASH患者可以通过表型分类，而不是使用联合治疗来达到最佳效果，针对潜在病理过程的治疗可能是更好的治疗选择。个性化医学的这种方法期待更多的临床证据。最后，应考虑和修改与NAFLD和NASH相关的风险因素。例如，NAFLD/NASH与血脂异常有关。鉴于NAFLD / NASH患者的死亡率可能与心血管疾病相关，而他汀类药物可能改善NAFLD/NASH，因此可被认为是治疗方案的一部分。

进一步的研究将指导我们对NAFLD / NASH患者的最佳治疗方法。在接下来的几年中，必须确定哪些药物是最有效的以及有最不利的影响。我们还认为，要达到组织学检查结果最大辨识率的联合疗法的概念需要进一步探讨。

同时，我们还需要建立：

（1）长期监测疾病的策略（如使用MRI技术或新的准确无创生物标志物）；

（2）NASH治疗中的终止点（如MRI等高质量成像时脂肪变性的解决）。

我们预计数个新药将在未来几年内获得批准，其次是接受针对疾病的治疗策略，例如联合治疗和/或个性化医学。总之，这是一个治疗NAFLD/NASH取得进展的激动人心的时代。目前正在开发多种药物，许多NAFLD / NASH患者可能很快就有能力有效减缓甚至逆转疾病的进程。