姜颖/贺福初合作最新Nature子刊

iNature · 公众号 · 科技自媒体 · 2025-01-11 00:00

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尼曼-匹克病C型蛋白1（NPC1）通常与胆固醇转运和病毒进入有关，在癌症生物学中发挥着新兴作用。

2025年1月7日，国家蛋白质科学中心（北京）姜颖、贺福初共同通讯在 Nature communications 上在线发表题为 “ NPC1 controls TGFBR1 stability in a cholesterol transport-independent manner and promotes hepatocellular carcinoma progression ” 的研究论文。研究证明肝细胞中 Npc1 的敲除可减轻DEN（二乙基亚硝胺）-CCl ₄ 中的肝细胞癌（HCC）进展诱导和MYC驱动的HCC小鼠模型。

从机制上讲，NPC1通过调节TGFβ通路显着促进HCC进展，而这与它在胆固醇转运中的传统作用无关。发现NPC1的跨膜结构域的692-854氨基酸区域对其与TGF-β受体1 （TGFBR1）的相互作用至关重要。这种相互作用阻止SMAD7和SMAD泛素化调节因子（SMURFs）与TGFBR1结合，减少TGFBR1的泛素化和降解，从而增强其稳定性。值得注意的是，在胆固醇转运方面存在缺陷的NPC1 （P691S）突变体仍可与TGFBR1结合，这凸显出一种不依赖胆固醇的机制。 这些发现强调了NPC1在HCC中促进TGFBR1稳定的非胆固醇转运机制，并为HCC治疗提供了潜在的靶向NPC1的治疗策略。

肝癌是一项重大的全球健康挑战，全球发病率不断上升。 肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌形式，约占所有肝癌病例的90%。HCC的治疗面临复发率高和生存期有限等障碍，现有的临床疗法产生的结果并不理想。 因此，迫切需要深入研究驱动HCC进展的分子机制，这可能会导致发现创新和有效的诊断生物标志物和药物靶点，为治疗提供途径。

先前的研究表明，HCC的胆固醇稳态被显着破坏。 NPC1是一种通常与胆固醇转运相关的蛋白质，已被确定为HCC患者的高预后风险评分。NPC1是一种大蛋白，跨越膜13次，主要位于晚期内体/溶酶体（LE/Ly）膜中。与NPC1相关的疾病包括C1型尼曼-匹克病，这是一种罕见的常染色体隐性遗传病。由NPC1基因突变导致的功能失调的NPC1导致细胞内溶酶体胆固醇的过度积累。这种发病机制的特点是肝脾肿大、认知障碍以及进行性和致残性神经系统症状等特征。此外，NPC1突变已被确定为儿童和成人病态肥胖的危险因素。NPC1的作用不仅限于遗传疾病，因为它与各种病毒感染有关。例如，埃博拉病毒刺突糖蛋白（GP）与LE/Ly中的NPC1特异性结合，从而触发细胞感染。此外，NPC1与其他病毒感染有关，包括HIV-122、基孔肯雅热病毒和某些肝病毒。尽管存在这些关联，但NPC1在HCC中的确切作用仍不清楚，值得进一步研究。

NPC1调节肝癌细胞中TGF-β通路的机制示意图（摘自 Nature communications ）

在这项工作中，研究者使用敲除（KO）小鼠模型阐明了NPC1在HCC发展和进展中的关键作用。 有趣的是，研究发现NPC1通过稳定蛋白TGFBR1来促进TGF-β通路，而与它在胆固醇转运中的作用无关。该功能将NPC1定位为HCC中肿瘤进展和转移的促进因子。此外，研究揭示了NPC1与TGFBR1相互作用并阻碍TGFBR1与SMAD7/SMURFs复合物之间的结合，从而减少TGFBR1的泛素化。 这些见解不仅阐明了支撑HCC进展的分子机制，而且还将NPC1确立为对抗HCC的潜在预后标志物和治疗靶点。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-55788-5

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