2024年第一季度Wiley威立中国高贡献奖已于七月完成了全部的评选工作。在医学领域的获奖期刊中，Wiley威立中国根据文章发表后三个月的下载量，在每个领域中精选了一篇文章。其中General & Introductory Medical Science（一般与基础医学科学领域）精选了MedComm的“mRNA PROTACs: engineering PROTACs for high-efficiency targeted protein degradation”[1]一文。编辑部在此提供该文章的解读，并整理MedComm的PROTACs主题合集[1-3]，以飨读者。
m-PROTACs概念首次提出，针对乳腺癌相关蛋白ERα和BCL-xL的研究显示出良好的降解效果和抗肿瘤活性来自清华大学深圳国际研究生院的研究团队首次提出了一种创新的策略——mRNA PROTACs（简称m-PROTACs）[1]，这是一种结合了肽PROTACs（简称p-PROTACs）和体外转录的信使RNA（IVT-mRNA）的新型工具。m-PROTACs的工作方式是，首先将设计好的mRNA送入细胞，然后这些mRNA就像蓝图一样，指导细胞制造出能够识别并绑定目标蛋白质的p-PROTACs。一旦这些p-PROTACs与目标蛋白质结合，它们就会启动细胞内部的“清理程序”，通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）将这些不良蛋白质分解掉（图1）。研究中，研究人员设计了两种m-PROTACs，其中m-PROTAC-1针对乳腺癌相关蛋白雌激素受体α（ERα），m-PROTAC-2针对BCL-xL，均展现出良好的降解效果和抗肿瘤活性。因为ERα在乳腺癌的发生和发展中扮演了关键角色，因此研究人员在该研究中着眼于解决如何精确降解ERα。首先，研究人员设计了m-PROTAC-1，这是一种可以通过遗传信息指导细胞产生能够降解ERα的分子。他们将两种特殊的肽段连接起来——一种是能够“抓住”ERα的肽段，另一种是能够被细胞内的一种叫做VHL的分子识别的肽段。这种连接形成了一个全新的肽序列，随后，研究人员根据这个肽序列制造了一段mRNA，这段mRNA就像一个蓝图，可以指导细胞制造出能够降解ERα的PROTAC分子。为了确保这个mRNA能在细胞内正确工作，还添加了一个eGFP荧光蛋白编码序列作为“指示灯”，这样就可以看到mRNA是否被细胞正确翻译。另外，还巧妙地加入了一个P2A特殊序列，它像一把分子剪刀，确保eGFP和PROTAC分子能够被正确“剪切”成两个独立的部分。此外，为了提高这段mRNA的稳定性和翻译效率，研究人员还对它进行了一些特别的修饰，给它戴上了一顶“帽子”（5′m7G帽）和加了一条“尾巴”（3′poly-A尾），以及在序列的两端添加了有助于提高效率和稳定性的特殊遗传序列。图1. m-PROTAC策略示意图。m-PROTAC由体外转录的mRNA（IVT-mRNA）合成，转染到细胞中，编码增强型绿色荧光蛋白（eGFP）和肽PROTAC（p-PROTAC）。编码p-PROTAC可以介导目的蛋白（POI）的泛素化和降解。随后的研究证实，在MCF-7乳腺癌细胞中，m-PROTAC-1的翻译效果显著，且对ERα的降解具有剂量依赖性。此外，m-PROTAC-1的作用机制评估表明，其通过UPS依赖性方式诱导ERα降解。BCL-2蛋白家族的成员BCL-xL被视为另一个重要的肿瘤治疗靶点，因此研究人员针对BCL-xL蛋白设计了第二种mRNA蛋白水解靶向嵌合体，即m-PROTAC-2。基于m-PROTAC-1的成功经验，m-PROTAC-2的设计理念是通过编码能够同时靶向VHL E3连接酶和BCL-xL蛋白的p-PROTAC，来促进BCL-xL的降解。在体外实验中，m-PROTAC-2展现了对BCL-xL的剂量依赖性降解效率。进一步，研究人员在4T1乳腺癌细胞系异种移植小鼠模型中，通过使用阳离子脂质纳米粒子（LNPs）作为递送载体，测试了m-PROTAC-2/LNPs。他们将小鼠随机分为三组，一组注射m-PROTAC-2/LNPs，一组注射空的LNPs作为对照，另一组注射磷酸盐缓冲盐水（PBS）作为空白对照。结果显示，接受m-PROTAC-2/LNPs注射的小鼠，其肿瘤生长得到了显著的抑制，而且小鼠的体重在整个实验过程中保持稳定，表明m-PROTAC-2/LNPs不仅有效，而且安全性高，展现了其在肿瘤治疗中的潜力。m-PROTACs的发现丰富了我们对蛋白质降解机制的理解，也为未来的个体化医疗和精准治疗提供了强有力的工具。
近期发表于MedComm的PROTACs主题合集
附上近期发表于MedComm的PROTACs主题合集，欢迎读者们阅读、引用、转发。
mRNA PROTACs: engineering PROTACs for high-efficiency targeted protein degradation
Xiaoqi Xue，Chen Zhang，Xiaolin Li，Junqiao Wang，Chunyan Tan，Haowei Zhang，Yuyang Jiang，Ying Feng，Naihan Xu，Ying Tan
该原创研究介绍了一种新型的mRNA PROTACs策略，这种策略通过体外转录的mRNA（IVT-mRNA）技术，将编码能够靶向特定蛋白质的PROTAC分子的mRNA送入细胞内，指导细胞生成能够降解目标蛋白质的p-PROTACs。研究展示了m-PROTACs在降解乳腺癌相关蛋白（ERα和BCL-xL）方面的高效性，并在体外和体内实验中证明了其抑制肿瘤生长的潜力。
PROteolysis-Targeting Chimeras (PROTACs) in leukemia: overview and future perspectives
André T. S. Vicente，Jorge A. R. Salvador
该文章综述了PROTACs在白血病治疗中的研究进展。PROTACs是一类能够靶向特定蛋白质进行降解的双功能分子，通过泛素-蛋白酶体系统实现。文章讨论了PROTACs降解白血病相关靶标的机制，包括BCR-ABL、BCL-XL等关键蛋白，并探讨了其化学结构、体外与体内活性、药代动力学、药效学以及临床试验的情况。此外，还分析了PROTACs在白血病治疗中的优势、挑战和未来可能的发展方向。
PROTACs: A novel strategy for cancer drug discovery and development
该综述讨论了PROTACs作为一种新兴的癌症治疗策略。文章概述了PROTACs的工作原理，包括其如何通过泛素-蛋白酶体系统促进特定蛋白质的降解。重点介绍了VHL和CRBN等E3泛素连接酶配体的设计，以及它们在临床试验中的应用。同时，文章也探讨了发现更多有效的E3配体以扩展PROTAC技术在药物发现中的应用的迫切需求。
参考文献
1.Xue X, et al. mRNA PROTACs: engineering PROTACs for high-efficiency targeted protein degradation. MedComm (2020). 2024 Feb 19;5(2):e478. doi: 10.1002/mco2.478.
2.Vicente ATS, Salvador JAR. PROteolysis-Targeting Chimeras (PROTACs) in leukemia: overview and future perspectives. MedComm (2020). 2024 Jun 5;5(6):e575. doi: 10.1002/mco2.575.
3.Han X, Sun Y. PROTACs: A novel strategy for cancer drug discovery and development. MedComm (2020). 2023 May 29;4(3):e290. doi: 10.1002/mco2.290.
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