本文出自药明康德制剂研发3部（PDS Late Stage Team）的小夏同学，他是本团队SME系统的支持专家；本文是本团队QbD系列培训的小结内容，收集了一些培训过程中大家共同关心的问题，旨在从宏观上介绍QbD的核心模块DOE。如果有机会，后期会逐渐将我们系列培训内容和话题分享给大家：
注：本文略去了名称解释等冗余内容，如果读者在此方面有问题，百度即可解决。
日常的研究工作通常带给我们很多问题，比如：
项目给予有限的资源，那我做的时候怎么得到尽可能得到多的信息；
处方中有很多辅料，怎么设计处方实验，需要做多少个实验；
工艺比较复杂，每个环节怎么设计参数组合可达最优，等等…
以上，均是实验设计的范畴。
图1 实验设计过程
上图包括三部分组成：输入变量（因子）、输出变量（响应）以及模型过程（一般认为是黑箱）。下面，我描述下实验设计的一般流程。
1.首先，应该明确问题，即对要解决问题的理解。可通过前期的风险评估、头脑风暴等尽可能多的收集信息，去粗取精、去伪存真。必要的时候，可以开展一些典型的实验来加深对问题（处方和工艺）的理解；
2.注意：在正式的实验设计前建议进行MSA研究（量具分析）。通常，我们希望我们测得的所有数据能尽可能的反映因子的变异；但如果人员和设备的影响对整体结果影响占比（P/T≥30%）较大，建议优先改进人员的操作和设备的优化，而不是盲目的开始实验设计。
3.开始正式的实验设计阶段，需要我们结合专业背景知识伴随着风险识别、评估对输出变量（响应）、输入变量（因子）有一定的理解。
3.1比如我们常常会预先设置响应的范围，比如：溶出30min≥75%；水分≤3%；脆碎度≤1%等等；
3.2对于因子来说，过少和过多都是问题。过少，容易忽略主效应，分析结果中出现“失拟”；过多，容易增加实验量，对结果的分析也不那么简单和容易处理。
所以，总的原则是，尽可能在现有的知识范围内，盲目的开展DOE有很高徒劳无功的风险。如何找到这些关键因子呢？比如：
4.选择合理的实验设计思路。目前经典实验设计包括：完全析因设计、筛选设计、响应曲面设计、混料设计、田口设计。没有一个实验设计是“包治百病”，重要的是和我们要解决的问题匹配。
5.实施实验。这里我们需要重点关注GMP要素：人、机、料、法、环。以下仅对常见的进行探讨，大家可自行延伸思考。
5.1人员。实施实验前，必须对参与实验的人员进行相关培训，不仅是实验操作，还有取样，甚至包括整个实验设计计划的理解等。比如：一个完整的湿法制粒压片过程实验设计，通常时间持续会比较长，短的也有数天，那么如何固定实验人员，如何保持不同时间的人员操作变化较小，这就是我们要思考的问题，也是成功的基础。记住：人常常是最大变异性的来源。
5.2机器。所有实验设计尽量在设备上实现，手工过程容易带入更多的噪声干扰；同时，也请保证设备在规定的有效期范围内得到校正，偏差必须控制在可接受的范围内，产出的数据真实、可信。
（*注：5.1、5.2请关注后期文章：MSA量具分析）
5.3物料。在实验设计过程中，除非因子选择时就定义了同种物料（多型号），否则过程中不要去随意改变物料的厂家、批次等。这就要求我们开始做的时候，就对现有资源量有清楚的了解和评估，比如：乳糖只够做2个实验，而一共设计了8个实验，后面不够了就用其他的来代替，看起来似乎没问题，但对一些BCS2类疏水性的API来说，最后容易造成的误判。
5.4方法。一个良好实验设计，过程一定是相对固定，改变的只是参数。简而言之，非因子变化外，其他尽量保持稳定。
5.5环境。环境因素是个噪声变量，对一些环境温度、湿度敏感型的药物来说，尽量要控制实验实施过程的环境；否则，不止是单一实验过程产出的响应值不可信；而且天与天之间的变异也会加大对结果判断的难度。当然，分组是个好办法。
6.收集数据。需要有详细的取样和测试计划。
7.数据分析。我们期待能得到复合响应的某种输入变量（因子）的组合（在药学领域，我们称“Design Space”），实验设计和分析是紧密结合的，在设计实验的时候，就必须考虑未来将执行的分析手段是什么；反过来，分析的效率取决于实验数据采集的方式，没有以上考虑，就会花费很多时间；
8.考虑到输入因子和过程是变异的，为了控制输出响应的绝大部分值（通常为99%）都落在既定的响应范围内，我们还会继续做一个公差设计，使得得到的“Design Space”更加Robust。
9.验证模型。将选定的因子代入既定的过程中，看输出的响应是否符合新建立的模型（至少三次）。
以上就是一般实验设计研究的流程以及实施过程中需要思考的问题。
现实世界的问题往往是比较复杂的，如何选择合适的实验设计方法呢？这里建议大家先冷静的问自己两个问题并记住以下原则：
我的这个实验的主要目的是什么？
我期待这个实验会展示什么样的结论？
原则一：简单化
“奥卡姆剃刀原则”告诉我们，简单的也就是最好的。实验设计最重要的原则就是：保持简单。对于简单的实验设计来说，它的结果展示和分析也会比较简单；实验数量更少，效率更高。
原则二：序贯化
实验设计开始之初，不要一次投入过多的资源试图去研究广泛的响应，我们更希望通过逐步的分解问题在实验的过程中不断深化对问题的认知。记住：实验规模越大，风险越高；多个小实验迭代虽然从全局上看准确度似乎下降了，但胜在稳健性更高以及能及时止损。
原则三：牢记专业知识的影响
因子、水平数、对结果的解释、对模型的选择，都是统计学和专业知识的结合。前三者不再复述，大家也都理解，这里我简单说一下模型的选择。对同一个实验设计来说，采用不同的模型优化策略，就会产生不同的结果，这就需要我们更多的考虑专业知识来选择合适的模型。正如GeorgeBox说的：所有的模型都是错的，但是有些是有用的。
本文已经原作者授权发表，版权归原作者和本群所有，转载须联系群主！
投稿请联系群主（邮箱：[email protected]）或微信编辑（[email protected]）。
请欲加入本群同行仔细阅读本群首页介绍了解本群加群要求和群规则。
查看以前的文章请关注本公众号之后查看历史消息。
中国原料药技术联盟
——研如玉——
药研人的网上家园
QQ1群号：185255786已经满员停止加人
QQ2群号：555352622开始接受申请加入目前已经接近1700人
申请加群：单位+姓名+电话申请，否则一律拒绝
