近日（19日），丹麦制药公司Zealand Pharma宣布已经收到FDA关于该公司申请上市新药长效GLP-2激动剂glepaglutide的完整的回应函（CRL），这意味着FDA拒绝了此次长效GLP-2激动剂的上市申请。如果按照本来的预期，去年申请上市的Zealand Pharma应该在今年22日迎来FDA的PDUFA日，带着获批成功的喜悦渡过圣诞节。但现在受到该消息影响，19日Zealand Pharma在丹麦根本哈哥证券交易市场截止当日收盘大跌5.73%。FDA认为现有的临床证据不足以支持替度鲁肽获批，FDA要求建议该公司进行另一项临床试验，为glepaglutide的有效性和安全性提供更多的数据。GLP-2是人体肠道L型细胞分泌的一种肠道激素，在体内具有促进肠上皮细胞增殖和小肠绒毛增生的作用。因此，临床上相关治疗药物主要被用于短肠综合症（SBS）和过敏性肠炎。而此次glepaglutide申请的适应症就是罕见病短肠综合症（SBS）。在这一领域的竞品则是目前唯一上市的短效GLP-2激动剂Teduglutide（替度鲁肽），来自于武田公司。然而，替度鲁肽的问题是半衰期太短，约为1.3~3小时，需要每天皮下注射，相对而言，以液体形式通过自动注射器给药的glepaglutide稳定状态下的有效半衰期约为88小时。如果获批成功，glepaglutide很有可能抢占武田在这一领域的市场地位。另外一个需要担忧的问题是替度鲁肽的专利悬崖问题，替度鲁肽的上市时间相对较早，2012年就在欧美相继上市，在我国今年也已经上市。2023年替度鲁肽的专利实际上已经到期，但是因为武田存在与其他仿制药的和解协议，因此专利悬崖造成的销售额大跌不会那么快到来，这同样也是glepaglutide抢占市场的窗口。如果不抢在替度鲁肽仿制药上市之前抢占市场，届时glepaglutide的处境肯定不会特别好。目前国内也有派金生物的PJ008是这一市场的有力竞争者。根据Zealand Pharma的说法，向FDA提交申请是基于一项名为 EASE-1（NCT03690206）的安慰剂对照的3期注册试验结果。对于像SBS这样的罕见病领域而言，一项试验支撑监管申请的情况并不罕见。该试验确实达到了其主要终点，即在24周时，与基线相比，每周两次的格列帕肽剂量使每周肠外支持量在统计学上显著减少了5.13升。然而，每周一次的glepaglutide却并没有达到统计学意义上的显著差异。（安慰剂2.85L vs 每周一次3.13L ）另外一个问题则出在第二个主要终点——临床响应率上，在Glepaglutide组中，有66%的患者出现具有临床意义的改善，对照组的临床响应率是38.9%。对比之下，武田的替度鲁肽试验中，替度鲁肽组和安慰剂对照组的临床响应率分别是63%和30%。可以看出，Glepaglutide试验中的对照组响应率疑似有点太高了……如果经过安慰剂校正以后，实际数据是显著低于替度鲁肽的。最后还有一项来自于替度鲁肽时期就有的担忧，上文提到了GLP-2的机制是促进肠上皮细胞增殖……如果这一机制诱发癌症了那又会怎么样？也确实有报道表明替度鲁肽可能增加结肠腺瘤和癌症的风险，替度鲁肽的说明书也要求密切关注这一问题，例如，需要患者进行结肠镜检查来检查息肉问题。如果出现恶性肿瘤的情况，患者就必须停止治疗。虽然EASE-1的排除标准也包括了结肠癌史，FDA也可能要求Zealand进行额外的肠镜检查来确保没有太大癌症风险。这里进行简单推测的话，FDA的拒绝可能源自于一周两次的glepaglutide存在致癌的风险，需要额外临床证明安全性，而一周一次的glepaglutide又缺乏疗效。总的来说，此次glepaglutide被拒意味着Zealand可能错过了仿制药冲击的窗口，未来将迎来仿制药和替度鲁肽的双重冲击，公司并没能够成功找到一个稳定增长的新收入来源。https://clinicaltrials.gov/study/NCT03690206?term=NCT03690206&rank=1https://www.globenewswire.com/news-release/2024/12/19/3000220/0/en/U-S-Food-and-Drug-Administration-issues-Complete-Response-Letter-for-the-glepaglutide-New-Drug-Application-for-the-treatment-of-short-bowel-syndrome.html
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