STTT | 中山大学曾木圣等团队合作研究揭示了AXIN1通过稳定IRF3和诱导相分离来增强抗病毒反应

乙型肝炎病毒（HBV）和严重急性呼吸综合征冠状病毒2 （SARS-CoV-2）等高致病性病毒对全球健康构成重大威胁。 先天免疫系统，特别是I型干扰素(IFN-I)信号级联，是机体的主要防御机制。IFN-I信号对于抗病毒反应和先天免疫和适应性免疫的桥接至关重要。在病毒感染后，模式识别受体（PRRs）检测病原体相关分子模式（PAMPs），触发下游途径诱导IFN刺激基因（ISGs），抑制病毒复制，并激活适应性免疫反应。 这一过程的关键参与者包括环GMP-AMP合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING)-干扰素调节因子3 （IRF3）和维甲酸诱导基因I (RIG-I)-线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)-IRF3。

特别是，关键的转录因子IRF3作为DNA和RNA病毒诱导的抗病毒IFN-I信号传导的常见下游介质，其蛋白水平直接影响IFN-I应答水平和先天免疫稳态。 以往的研究主要集中在感染后对IRF3稳定性的调节。然而，先天免疫信号中关键因子静息状态蛋白水平的调节也至关重要，这对于增强对任何可能的犯罪者的快速有效反应至关重要，但对于IRF3的情况了解较少。此外，调节先天免疫反应可以提供广谱抗病毒作用，并有可能克服病原体快速进化和耐药菌株出现带来的限制。 因此，在这个级联中的新参与者的发现和功能阐明具有深远的意义，不仅对免疫反应的理解，而且对创新治疗策略的发展。

IFN-I信号受AXIN1/IRF3轴调控的示意图 （图源自 Signal Transduction and Targeted Therapy ）

G蛋白信号（RGS）蛋白的调节因子，是一个具有共同RGS结构域的大家族蛋白，在先天免疫和适应性免疫中主要调节G蛋白信号传导和下游G蛋白偶联受体（ GPCRs ）趋化因子信号传导。 异常的RGS蛋白表达可在自身免疫性疾病、淋巴细胞恶性肿瘤和过敏反应中破坏B淋巴细胞和T淋巴细胞的功能。轴抑制蛋白1（AXIN1）作为RGS蛋白的一员，介导Wnt/β-catenin、转化生长因子β (TGF-β)、c-Jun N-末端激酶(JNK)-丝裂原活化蛋白激酶激酶（MAP3K）和肝激酶B1 (LKB1)- AMP 活化蛋白激酶（AMPK）等多种信号通路，参与轴形成、神经发育、肿瘤抑制和代谢调节等多种发育过程。然而，它在免疫反应调节中的作用，特别是在先天免疫系统中，是一个相对较新的探索途径。最近对液-液相分离(LLPS)的研究表明，它在组织细胞生物化学(包括免疫反应)中起着重要作用。先前的报道显示，AXIN1在细胞中过表达或在体外添加PEG8000时发生LLPS，并与Wnt信号传导调节有关。 然而，LLPS作为免疫信号的调节机制，是否在先天免疫中AXIN1的非规范作用中发挥作用尚不清楚。

研究发现AXIN1稳定了IRF3的静息状态，并在病毒感染时进行相分离以促进IFN-I的产生。AXIN1激动剂KYA1797K进一步增强IFN-I的表达，并在体外和体内对各种病毒感染提供保护。 研究结果强调了AXIN1-IRF3轴是先天免疫信号的关键调节因子，也是免疫治疗的一个有希望的靶点。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01978-y