FDA指南：原料药和制剂稳定性试验问答

A. General一般问题

B. Drug Master File药物主文件

C. Drug Product Manufacturing and Packaging药品生产和包装

D. Amendments to Pending ANDA Application未批准ANDA申请的增补

E. Stability Studies稳定性试验.

A. General一般

Q1：稳定性指南的范围和实施日期？

A1：稳定性指南适用于所有联邦内食品、药品和化妆品法规第505（j）下提交的新ANDA申请，和DMF申请（支持ANDA的二类药用物质）。不适用于上市后变更。实施日期2013年6月20日。

Q2:本指南对缓解艾滋病总统紧急法案（PEPFAR）和正电子成像术（PET）ANDA有何影响？

A2: 对于化学、生产和控制（CMC）信息，PEPFAR ANDA应遵守指南中对已批准的治疗艾滋病的抗逆转录病毒产品的固定剂量配方、组合包装药品、单化学体的规定。

对于PET的ANDA，当局建议至少三个最高或接近最高辐射强度批次。如果采用了不同的合成方式（合成方法），建议每个合成方式三个最高或接近最高辐射强度批次。每批不需要在同一个厂房合成。对于增加的生产场所，即使采用正交方法提交申报资料，申请人应提供每个场所至少一批供稳定性数据。对于增加的信息，当局已出版行业指南“FDA对PET产品的监管：问答”。

Q3(i): ANDA提交时可否只包括6个月的加速试验和6个月长期稳定性试验数据？

A3(i):可以。要求提交的是6个月加速稳定试验和6个月长期稳定性试验数据。但如果6个月回事数据显示有显著的变化或任何失败的迹象，建议提交时同时包括6个月的中间条件数据。

Q3(ii):如果加速条件失败，什么时候开始中间条件稳定性试验？

A3(ii): 我们建议同时开展中间条件、加速和长期稳定性研究，这样在提交申报资料时就能获得所有需要的数据。

Q3(iii):如果三批加速试验中有一批表现出显著性变更，应该怎么办？

A3(iii):如果加速数据有一批或更多批次表现出显著性变更或任何一个属性失败，申请人应该提交每一批的中间条件数据。另外，还应提交失败的分析（比如讨论观察到的失败现象）则建议提交所有3批的中间条件的数据。

Q4:如果没有获得官方通用药（OGD）预批准，稳定性试验是否可以采用分类试验和/或正交试验来选择ANDA初始提交中的参数？

A4: 可以。你可以根据ICH行业指南Q1D“新原料药和新制剂稳定性试验分类和正交设计”及其样表的要求进行设计。

Q5(i):如果申报符合仿制药付费法案（GDUFA）10个月审核要求，提交时包括了6个月的加速和长期稳定性试验数据，并且没有相关专利阻碍，也没有行政保护，那么会被批准24个月的有效期吗？

Q5(ii):在审计过程中，是否需要提交12个月长期稳定性更新数据？

A5(i,ii): FDA会给出一个保护期，根据ICH Q1E评价要求，如果提交的数据符合要求，对数据的评估符合ICH Q1E的要求，有效期长度为批准时长期稳定性试验数据的两倍时长（最长为24个月）。参见ICH Q1E中决策树（附件A）。ANDA应在更新12个月的长期稳定性试验数据。

Q6:如果仅有两批成品中试批量，是否足以支持ANDA单剂型稳定性试验要求？

A6:根据FDA稳定性指南，申请人应提交3批中试批量或2批中试批量加一批中试放大批量。该要求适用于所有剂型。如果批量大小不符合ICH，申请人应提交正当理由。见C部分，第20条问题了解更多关于免责声明。

Q7:应如何计算建议效期？6个月的加速数据等同于24个月的长期试验吗？

A7: ICH Q1E原则可以帮助计算保护期。三批ANDA申报批次（即6个月）稳定性数据，加速数据符合所有标准（根据ICH Q1A (R2)无显著变更），12个月长期稳定性数据无变化则不需要进行统计学评估。如果预申请包含合适的稳定性承诺，可以将保护期延长到24个月。

如果加速数据有显著性变更，ICH Q1E 附件A，提供了建议什么时候采用中间条件数据的详细说明。

Q8: 6个月加速数据与24个星期的数据可以对等吗？因为12个星期的数据与3个月的数据是已经对等了。

A8：不可以，FDA根据ICH稳定性指南中的月时间为主，而不是星期。

Q9:如果一个专利即将过效期，而并没有已批准的ANDA，我们可否提交3个月稳定性试验数据，并承诺在获得6个月数据时即进行补充？

A9:不可以。不论专利状态如何，必须遵守ICH稳定性指南。

Q10:如果ANDA申报批次是三批中试放大批，是否需要存贮直至销毁？

A10:ANDA申报批次样品存贮时间应至少在ANDA批准后1年，用于生物等效性研究的制剂样品应符合21 CFR 320.38 和21 CFR 320.63.另外，行业指南中关于处理和保留BA和BE测试样品的内容对处理BA和BE的保留样品有帮助。更多有关样品数量（供保存对照用）的讨论见21 CFR 211.170（a）和（b），保留样品。

B. Drug Master File 药物主文件

Q1:请说明稳定性试验指南对DMF持有人的影响

Q1(i): 进行DMF完整性评估时，需要提供几个月的长期数据和加速数据？在DMF稳定性部分应为完整性评估提供什么？

A1(i): DMFs应包括稳定性实验方案、承诺和稳定性研究数据，才可以通过完整性评估。初始的数据和新增加的一个时间点的数据和长期研究数据已经足够。如果在提交完整性评估的时候DMF仍不符合下述A1（ii）的要求，DMF持有人应增补DMF最新的稳定性数据，准备接受全面的科学检查。

Q1(ii):用于支持API再测试的稳定性数据是根据cGMP要求取的三批（填在DMF）吗？需要几个月的中试放大批的长期数据和加速数据？

A1(ii):是的，符合ICH Q1A（R2）要求的正式稳定性试验数据至少应在三个主要批次中提供，DMF中填写的原料药应生产最小中试批。这些批次也应符合CGMPs。FDA稳定性指南建议提交中试批次时提供6个月的加速数据和6个月长期数据，准备接受DMF全面的科学检查。关于三批中新增的长期数据，若再测试试验的数据有效，应作为增补提交。

Q2:基于生产批量的批次的稳定性数据的DMF申报能被接受吗？

A2:是的。根据ICH Q1A(R2)，第II部分，A，8，稳定性承诺（2.1.8），申报文件中如果是在GMP条件下三个大生产批次，具有6个月加速和长期稳定性试验数据，覆盖建议的复验期，是可以接受的。

Q3:三批的批生产记录应含在提交的DMF中吗？

A3: 1份具有代表性的批生产记录就足够

C. Drug Product Manufacturing and Packaging     

药品生产和包装

Q1:将散装溶液装入不同分装体积应作为不同批号吗？

A1:根据ICHQ1A（R2），散装成品批应代表不同批次的散装溶液。分装一个批号散装溶液至不同分装体积不构成分批。

Q2:可否说明一下对吹瓶/灌装/封口的包装形式申报批有什么包装方面的建议？

A2: 吹瓶/灌装/封口的包装形式仍是常规包装的一种，通常还会有外包装或纸箱包装。三个批次均应进行外包装。ICH Q1A(R2)里说明了外包装是有用的。（参见第II部分，B，4，药品包装（2.2.4））

Q3:所有三个批次均应以完整的包装形式存贮吗？

A3: 是的。需要将三批产品以上市申请的包装形式进行包装。Q1A(R2)中说明了该问题（参见第II部分，B，4，药品包装（2.2.4））。

Q4:法规当局对于采用不同批次原料药和/或包装材料是什么态度？在药品生产中可以使用多少批次原料药来支持ANDA？

A4: 不需要采用不同批次的包装材料，除非包装材料可能会对药品的性能和/或运输产生影响。应至少使用2个批次的原料用于制备3个批次基本批的药品生产。

Q5:小批量的产品是否必须采用商业化设备进行包装，还是可以采用研发设备或手工包装？

A5:小批量应采用商业化设备进行包装。所采用的包装系统应与目标存贮和市售包装相同或相似。不推荐使用研究设备或手工对小批量进行包装。请参见ICH Q1A(R2)第II部分，B，3批次的选择（2.2.3）和内包装的术语定义。

Q6:对外包装有什么建议？

A6:我们建议遵守ICH Q1A(R2)第II部分，B，4药品包装密封系统（2.2.4）的要求。

Q7: 对于缓释产品的稳定性试验有什么建议？

A7: 根据ICHQ1A(R2)三批的要求，申请人应提供三批全部剂型的数据（包括缓释制剂）。ICH稳定性指南并未对不同剂型进行区分。

Q8:对于口服溶液、眼药水、口服和眼用悬混剂、透皮贴剂、软膏剂、擦剂、重塑颗粒剂和注射剂申报有什么建议？

A8：我们建议针对任何剂型均提交三个非连续批次，6个月加速和长期稳定性数据。同时，请参见本文件中针对其它剂型的其它问题和相关回答。(如Q7)

Q9:是否申报中的三个批次均需要提交6个月稳定性试验数据，还是只要一批有6个月，其它2批可以只有3个月数据呢？

A9:根据ICH稳定性试验指南，建议所有申报批次均提交6个月（加速）稳定性试验数据。

Q10: 三批生产填写的批记录是否需要包括在ANDA申报中？

A10: 是的

Q11:是否所有与三个稳定性试验批次的相关CMC批次信息都需要包括在申报资料中？

A11: 是的。如果使用了不止一个批号的原料药或辅料，则在模块3中，应包括相应的CMC信息。

Q12:如果我要提交的ANDA有两个原料药来源，是否需要对每个原料药来源制成的药品各取3批进行稳定性试验呢？

A12:如果你需要增加一个或更多的原料药来生产同一种药品，我们建议你提供以下CMC信息：

1、所有不同来源原料药的理化特性和杂质比较和判定

2、在稳定性试验指南中，建议用于生物等效性（BE）研究的第一个原料药所生产的3批药品应有适当的稳定性数据。

3、第二个及其它来源的原料药生产一个中试批次药品的数据，用以支持ANDA申报，以及比较性溶出度数据。

4、每个原料药来源生产的不同剂量下适当的稳定性数据（申报时有长期和加速6个月数据）。有些情况下，适当的稳定性数据需要包括中间条件稳定性数据。

Q13: “小”批量是什么意思？在ICH指南中“小”是没有定义的。小批量的包装期望是怎么样的，是要求与两个中试批准相同吗？传统意义上，ANDA固体口服制剂申报批要求是100，000个最小单位包装，现在还适用吗？

A13:在提交ANDA时所要求的小批量是什么，在下面对不同剂型及其包装情况进行了说明。如果以下未另加说明，则一个基本批的数据应全部进行包装。

1.Oraldosage forms口服制剂

(a)片剂、胶囊（例如中间释放、缓释、咀嚼、口腔崩解、延时释放片剂或胶囊）

三批中的两批应达到目标批量的至少10%，或至少100,000最小制剂单位，取其中较大者（即中试批次）。第三批可以比目标批量的10%小，但不能低于中试批量的25%。我们建议稳定性数据由目标市售包装三批ANDA申报批产生。建议所有包装形式至少包括100,000个最小制剂单位。三批申报批中具有代表性的样品应有足够数量进行市售包装，满足21CFR211.166(a)（1-5）和211.166（b）的要求。

(b)粉剂/溶液/混悬剂

三批中的二批要求是商业最小批量10%的批量。第3批可以小于提出的商业批量的10%，但不小于中试批准的25%批量。为了发现包装引起的差异，所有批次产品均应采用申报的包装工艺进行包装。我们建议根据21CFR 211.166(a)(1-5) 和211.166(b)中的要求，对所有3批中均按申请的上市包装对足够数据样品进行包装获得代表性样品。

2. 注射液/溶液用粉剂（冻干粉）/混悬剂/无菌局部（眼用和耳用剂）

3批中的2批应是申报的商业批量至少10%批量（即中试批量）或50L（每批），取大者。第3批可以小于申请的商业批次的10%，但不小于中试批量的25%。应根据21CFR 211.166(a)(1-5) 和211.166(b)中的要求，对所有3批中均按申请的上市包装对足够数据样品进行包装获得代表性样品。我们建议所有批准生产均满足无菌要求。

3.TransdermalPatches经皮给药贴剂

各不同剂量的3批中的2批批量应至少为申报商业批量的10%，或23000个最小单位（每个剂量），取其大者。第3批可以小于申报的商业批量的10%，但不能小于中试批量的60%。对于经皮给药支架产品，如果剂量差异与贴剂尺寸（表面积）差异相同，符合3个批量的推荐，我们建议在申报时提供采用3个明显区别的支架压板（适用时，每个压板可以剪切以支持申报中的不同剂量）。如果你采用了其它技术（例如膏药）来生产经皮给药贴剂，我们推荐你联系适当的审核部门，

你应该包括所有3个批号采用不同基底成份、粘性材料、防粘衬里和其它用于包装的关键辅料的代表性样品，采用上市包装获得足够数量的样品，以满足21 CFR 211.166(a)(1-5) 和211.166(b)的要求。

4.Topicals局部用药

(a)Creams/Lotions/Gels:膏剂/洗液/胶

对于非无菌半固体剂型，应有2批中试批次，批量至少100kg或商业批量的10%，取其大者。第3批可以小于商业批量的10%，但不得小于中试批量的40%。我们推荐所有3个批次均有足够数据上市包装的代表性样品，以符合21 CFR 211.166(a)(1-5) 和211.166(b)的要求。

(b) 吸入溶液/鼻腔喷剂（鼻腔非定量喷雾器）

请参见以下行业指南：鼻腔喷雾剂和吸入溶液，混悬液，和喷雾药品------化学，生产，和控制文件，和鼻腔气雾剂和鼻腔喷剂的生物有效性和生物等效性研究。

如需讨论其它剂量形式和/或在本文件中未涵盖的给药方法，请联系OGD。

Q14：是否可以采用技术级的原料药用于小批量或两个中试批中的一批的药品生产？

A14:不可以。ANDA申报要求原料药和制剂均在CGMP状态下生产。由于原料药质量可能会影响药品稳定性，用于ANDA批次的原料药（支持申报）应具有上市药品相同的品质。我们会考虑采用不同级别原料药生产所得的数据作为支持性数据。

Q15: 小批是否需要根据所有CGMP法规要求进行生产，还是可以在小规模的研发设施中进行？

A15:所有ANDA申报批应在CGMP条件下生产。
   

Q16:小批是否需要符合中试批次的药品质量标准？

A16: 是的。质量标准应与所有三批ANDA申报批次相同。

Q17:对于无菌产品，是否可以在非无菌设施中生产小批量，允许无菌质量与特定的标准有一些差异？

A17: 不可以。根据ICH QIA（R2）所有批次不可以在非无菌设施中生产。无菌性无菌产品的关键质量属性。

Q18:小批是否需要在申报的商业生产场所进行生产？

A18: 是的。包括在申报中的基本批次信息是用于支持目标产品生产的。在不同于目标生产场所生产的产品批次将不会被作为基本批次。

Q19:如果中间体散装物料不同剂量（按剂量成比例混合、散装溶液等）中用量相同，每个剂量由一个独立的中间体散装批号生产得到，是否仅对每个剂量取一批进行稳定性试验就可以了？

A19: 不可以。如果ANDA包括多剂量（按剂量成比例），应生产3个单独的中间体散装颗粒（或混合）批号。一批颗粒（或混合）应用于生产所有申报剂量的生产。其它2批颗粒（或混合）可用于生产最低和最高剂量，用于生物等效性研究的剂量除外。稳定性研究应使用所有3个制剂批号。

Q20: ANDA申报批次所规定的最小批量是否可以有例外？如果我们想采用的批量不符合指南推荐的批量，需要有哪些论述？

A20: 根据ICH定义，在以下情况下，ANDA申报批次的批量可以小于中试批量。

药品为相关清单所列的孤儿药

对受控药品的使用受到药品实施管理要求的限制。

测试批量与商业批量相同，同时提交“如果放大批量则会递交一个预批准补充申报（PAS）”的承诺。

Q21: 3个ANDA申报批次中，是否允许对成分和组成进行批量放大和批准后变更（SUPAC）第1级和第2级变更？

A21:不允许。3个ANDA申报批次中的成份和组成应保持研发时所选择的配方。

Q22:有些特殊例子时，是否需要进行统计分析，是否需要提供分析的类型？

A22:稳定性指南推荐根据ICH Q1E附件A的要求进行数据分析。该指南中的流程图对不同情况作了明确说明是否需要进行统计分析。另外，ICH Q1E B.7图提供了含量和降解产物的样例，说明了如何从3批数据中产生线性回归和上下限置信区间限度的图表。

D. Amendments to Pending ANDA Application

未批准ANDA申请的增补

Q1:在新指南发布后，如何处理尚未批准的ANDA所需的增补和回复？

A1:在稳定性指南正式生效后，所有对未批准ANDA所提交的增补均按初始ANDA提交时的标准要求处理，除非其中涉及已提交的稳定性数据。

E.Stability Studies

稳定性研究

Q1:加速条件下试验时间点要求是怎样的？

A1一般来说，我们推荐对所有ANDA研究设计均使用4个时间点（即0点（初始检验放行）、3个月、6个月和1个附加时间点）。

Q2:官方是否可以澄清一下对放入稳定性试验程序的产品的存贮位置有什么要求？

A2: 对于液体、溶液、半固体和混悬剂的初始批次，产品应采用垂直和水平两种状态放置。对于常规稳定性研究，公司应选取最差情况进行研究。

Q3:什么时间需要进行溶解/稀释研究？如何进行？

A3: 在Q1A(R2)第II部分，B.7中，存贮条件（2.2.7）中给出了推荐意见，所有3批均应按该要求进行。如果产品标示需要溶解或稀释，则需要进行这些研究。

Q4:什么类型的包装归类为半透包装，官方是否可以对半透包装的稳定性要求进行说明？

A4:在Q1A(R2)术语中已提供了半透包装的举例。对半透包装的稳定性要求在ICH Q1A(R2)第II部分，B.7.c.“半透包装药品”（2.2.7.3）中有详细说明。

Q5:官方可否说明一下支持象具代表性有效性和溶出试验这样的支持性测试所需要的批次数是多少？

A5:初始批次中的1批应进行在申报的有效期结束时测试抗微生物防腐效果（除防腐剂本身外）。药品质量标准应包括防腐成份检测，该属性应在包括在所有稳定性试验中。

溶出物/浸出物研究一般是一次性研究，但是，如果采用了不同容器/密闭系统进行包装，则推荐进行更多研究。

Q6:什么时候需要进行在用稳定性试验？

A6: 请参见E稳定性研究部分对A3的答复。

Q7:在ICH稳定性指南实施后，会不会因为提交的批次批量或类型原因而需要对已批准稳定性方案和承诺进行变更？

A7: ICH Q1A(R2), 第II部分,B, 8, 稳定性试验承诺(2.2.8)对此问题进行了说明。在2.1.8部分说明了关于制剂产品稳定性承诺相关的信息。

文章来源：网络；药闻药事 整理编辑

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