炎症性肠病（IBD）是一种慢性炎症性肠道疾病，目前尚无治愈方法。其病因涉及遗传易感性、黏膜屏障功能障碍、肠道微生物群失衡、免疫失调及环境因素。IBD患者中焦虑和抑郁的发生率较高，肠脑轴的作用
加剧了这些
共病，降低了患者生活质量并增加了医疗负担。气体信号分子如一氧化碳（CO）和硫化氢（H
2
S），在临床和
临床前模型中已显示出显著的治疗潜力，能够调节多种病理生理过程，如血管舒张、血管生成和免疫反应，但这些气体分子的靶向递送仍面临严峻挑战。益生菌如
E. coli
Nissle 1917（EcN）被认为是IBD的潜在治疗工具，因其能调节免疫、增强上皮屏障并改善肠道微生物群。然而，EcN在胃肠道内易被胃酸和胆盐破坏，且IBD环境中高水平活性氧可导致其死亡。
为解决这一问题，
中科大
刘世勇教授
/
胡进明教授
团队
将益生菌EcN与CO/H
2
S释放共聚物（POSR）共载，设计出工程化益生菌POSR@EcN，实现了肠道递送气体信号分子。POSR@EcN在胃肠道中表现出增强的定植能力
。
小鼠IBD模型实验表明，
经口服并辅以超声（US）治疗后，CO和H
2
S在炎症部位局部释放，促进M1型巨噬细胞向M2型
巨噬细胞转化，抑制炎症介质iNOS和TNF-α的表达，
从而缓解肠道炎症。此外，
CO/H
2
S递送提高了紧密连接蛋白ZO-1和occludin的表达，恢复了肠道屏障完整性
，
并显著增加肠道微生物群多样性，促进有益菌群生长及短链脂肪酸（SCFAs）的产生。同时，CO/H
2
S促进乳酸菌和梭状芽孢杆菌生长，提高了吲哚乙酸（IAA）和吲哚乙酰胺（IAM）水平，调节肠脑轴，抑制小胶质细胞激活
，缓解IBD小鼠的焦虑和抑郁样行为，并恢复认知功能。相关成果以“
Engineered Probiotics Enables Targeted Gut Delivery of Dual Gasotransmitters for Inflammatory Bowel Disease Therapy”为题发表在
《
Angewandte Chemie International Edition
》
上，第一作者为
马腾飞
，
干桂海
为共同一作。
POSR@EcN的设计与制备
研究团队通过可逆加成-断裂链转移聚合合成了三种无规共聚物，这些共聚物均含有相同量的OHF作为气体释放基元、RhB作为荧光标记物，并分别包含OEGMA、MPC或ODEA作为
亲水基元（图1a）。无规共聚物自组装形成了直径相近的球形胶束（约30–32 nm；图1b）。随后，研究团队将这些具有等强度荧光的共聚物胶束与益生菌EcN共孵育并通过流式细胞术及CLSM评估细胞内荧光信号（图1c-f）。细菌流式细胞术数据和CLSM图像表明，
含有
三乙胺
N
-氧化物基团的POOR共聚物在益生菌EcN中表现出增强的内化能力
。
图1：聚合物的设计与筛选
进一步
研究团队合成了与POOR具有相同亲水端的POSR无规共聚物，在将POSR组装成胶束（30 nm；Figure 4.12a，b）后，研究团队首先评估了POOR和POSR胶束在超声US辐照下的降解速率。定量分析表明
，POSR的表观降解速率（0.046 min
-1
）约为POOR（0.021 min
-1
）的两倍
（
图2a）。此外，CLSM进一步证实了POSR在益生菌EcN中的高效内化（图2b）。
EcN对POSR的负载效率高达86.2%（图2c），POSR释放CO和H
2
S而不影响EcN的存活率（图2d）
。更重要的是，尽管POSR被EcN内化，
US辐照并未改变其气体释放速率
（图2e）。鉴于CO和H
2
S具有高扩散性，这些气体信号分子在US辐照后可迅速扩散至细胞外（图2f）。
图2：聚合物POSR的性能表征
POSR@EcN对IBD的治疗
研究结果表明，POSR负载显著提高了EcN在小鼠胃肠道环境中的耐受性，提高了益生菌的肠道定植能力
（
图3a）。
局部释放的CO/H
