用什么给胎儿做手术？从蜗牛和贻贝身上找找灵感吧

作者：Andy Extance

翻译：伏维阁主

编辑：窗敲雨

一个瘦小的早产女婴正在和死神做斗争。医生戴着白色的乳胶手套，托起她的身子。她的身体只有手掌末端到指尖那么长。她的脑袋靠在医生的手腕上，腿挂在医生的指尖上。她的胳膊上一块红一块白，插着输液管，只有一根手指那么长。但是她的肚子却夸张地鼓了起来，跟她的瘦小身材完全不成比例。你能透过她的皮肤，看见盘根错节的小肠。

美国加州大学旧金山分校的外科医生迈克尔·哈里森（Michael Harrison）用这令人痛心的画面强调了胎儿介入手术可能带来的风险，而他正是这种技术的开创者。在某些特别危急的情况下，哈里森和其他医生不得不在胎儿还没离开子宫时进行手术，但这也要用风险去交换。要想完成手术，哈里森需要把狭长的仪器穿进保护胎儿的羊膜囊。但是，这可能会使羊膜囊破裂，导致胎儿早产，甚至死亡。

“这是一个可怕的未解难题，” 哈里森说。因此，他致力于研发粘合新材料，防止胎膜被手术破坏。为了实现这个目标，他与好几位美国化学家展开了合作，比如加州理工大学的罗伯特·格拉伯斯（Robert Grubbs）和加州大学伯克利分校的菲利普·梅瑟史密斯（Phillip Messersmith）。“如果我们能预先提高胎膜的密封性，就可以在不造成泄漏的情况下把医疗器械穿进去了”，他说。

医生和研究者们希望用“预密封”的方式避免介入手术对胎膜的破坏：首先在胎膜和子宫之间小心地撑起一小块缝隙，然后注入液态的密封胶水，再开始穿透胎膜的介入操作。

图片来源：news.berkeley.edu

研发这种密封胶相当困难，如果你曾在洗手台洗掉过手指上的创可贴，就能明白其中的一个原因——水是很多常用粘合剂的天敌。小小的水分子溜进聚合物长链组成的网络，挤进粘合剂与被粘合的表面之间。一旦进了水，水就会让粘合剂膨胀起来，改变它们的特性，把它们的结构逐渐破坏。而就像我们身体里其他很多用得上粘合剂的地方一样，羊膜囊里满是水样的体液。

羊膜囊里充满羊水，而水是很多常用粘合剂的大敌。

图片来源：pregmed.org

正因为如此，化学家一直在努力寻找能克服液体影响的粘合剂。他们中有的人从大自然汲取灵感，另一些人则发明了用电控制的新型粘合剂。但是要想获得最终的成功，他们不但要证明自己的医用胶水确实有效，而且还必须保证它们对人体足够安全，而且就算在极端狭窄的地方也依然派得上用场。

现在，市场上已经有了一些手术用粘合剂和密封剂，它们主要用于止血。在这些医用胶水中，60%都是生物粘合剂，比如纤维蛋白胶（fibrin glue）。这种粘合剂使用了从血浆中分离的纤维蛋白原，并用凝血酶将其转变为纤维蛋白，形成凝块。这些凝块有一定粘性，但它们不会形成牢固的联结，而且48小时内就会被降解。纤维蛋白胶的原料必须来自人的血液，这也限制了它的应用。而在人工粘合剂中，类似强力胶的氰基丙烯酸酯聚合物至少从越南战争时期就开始用于医疗了。然而，这些胶水主要用来从体外粘合皮肤，因为它们的降解会产生有毒的甲醛，而且如果持续接触水，粘合性也会减弱。

502 万能胶的一些“亲戚”们在医疗上也有应用，但它们还不能满足全部需求。

图片来源：glustitch.skinstitch.com

上世纪九十年代初，英国拉夫堡大学的大卫·曼德利（David Mandley）提出了一种创新的办法。他分析了几种特殊的材料，它们会在光的作用下产生粘合性。这项研究得到了英国Tissuemed公司的资助，而曼德利现在就是这家公司的首席执行官。不过这家公司意识到，你只可能在人体内部照亮小范围的区域，因此他们放弃了用光固化材料制作粘合剂，转而打造了更大的产品——也就是在2007年上市的组织补片“TissuePatch”。它用来封闭肺部的漏气，以及在神经外科手术之后，用来封好包裹大脑和脊椎的硬膜。

图片来源：www.nydp.co.uk

“我们经常把它称为‘手术保鲜膜’，” 曼德利解释说。补片上面是没有粘性的阻隔层，底下则是该公司研发的粘合剂，它是乙烯替吡咯烷酮（PVP）和丙烯酸（PAA）组成的共聚物，后者还用一种名为N-羟基琥珀酼亚胺（NHS）的物质进行了“活化”。一开始，PVP和PAA提供初步粘性，接下来，N-羟基琥珀酼亚胺会与组织表面的蛋白质发生反应，形成共价键，这样补片就可以得到持久固定。植入后，患者体内的水分和酶会将补片逐渐降解。表面的阻隔层会在12周内消失不见，粘接层坚持得更久些，但最终也会分解。

原理示意图

图片来源：www.tissuemed.com

这种补片更适合“有点潮湿”，而不是“湿哒哒”的环境。在很湿的环境里，需求还无法得到满足。曼德利强调，要制造一种能进入人体、在体内降解的医疗产品，而且还要满足这样的需求，这不仅是物理学和化学的问题，而且也要面临政府审批的挑战。

美国北卡罗来纳州的Cohera Medical公司成功通过了审查。他们提供一种聚氨酯粘合剂，它可以让水成为盟友，而不是敌人。在水的作用下，异氰酸酯结构单元会彼此产生共价连接，并且粘合附近的组织。不过，传统的聚氨酯并不适合医疗用途：在它分解时会生成甲苯二胺，这是一种致癌物。

而艾瑞克·贝克曼（Eric Beckman）发现了比现有聚氨酯更安全的替代材料。他研发了一种能在分解之后形成赖氨酸的异氰酸酯，而赖氨酸是我们体内普遍存在的成分。由此诞生的产品就是“TissuGlu”手术粘合剂。它主要用于腹部整形手术，用来粘合大片的组织。外科医生会使用一种枪形的敷抹器来涂抹这种胶水。它可以撑过大约3周的伤口愈合期，直到组织自己重建了胶原蛋白联结。

用“三头抢”涂抹的手术胶水。

原视频来自：CoheraMedical

TissuGlu在2011年获得了欧盟批准，又在完成了130人的临床试验之后，于2015年2月获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的许可。Cohera公司还把这种医用聚氨酯与硅烷化学结合在一起，生产了另一种新产品，它能实现更快的固化速度，而且不需要用到生物兼容性不好的催化剂。

上述产品可以用来封闭较大的创口，但却不适用于哈里森的微创胎儿手术。他需要远比补片和敷抹器更加精细的工具。

哈里森对精密度的要求，促使他开始跟梅瑟史密斯合作。梅瑟史密斯成功地模拟出了帮助贻贝牢牢固定的“丝足蛋白胶”。这些蛋白有很多关键的特征，比如它们的多巴含量非常高。多巴是一种氨基酸，不过它没有在遗传指令中被直接编码。它含有儿茶酚基团，这些基团可以通过好几种不同的作用方式粘着在其他物体表面。

一只贻贝牢牢地粘在物体表面。

图片来源：radio-weblogs.com

梅瑟史密斯开发出了一种聚乙二醇（PEG）手术密封剂，邻苯二酚基团的含量很高，适合潮湿环境。但是，要想实现粘合的目标，医生需要在很短时间里把聚合物和高碘酸钠充分混合在一起，然后迅速涂抹在需要粘合的部位。而在微创手术中，这就会带来不小的问题。

加州大学伯克利分校的研究者们用鸡皮演示灵感来源于贻贝的组织胶水。

原视频来自：UC Berkeley

“你需要用针头穿透几厘米的组织，把两种溶液送入有限的空间，你还不希望粘合剂跑到其他地方，这明显是个挑战。” 梅瑟史密斯承认，“但这也不是没办法解决。”在2013年发表的一项动物实验中，比利时和瑞士的研究者只是分别将这两种物质直接涂到被刺破的兔子胎膜上。这样简单粗暴的办法把胎儿的存活率从36%一举提升到了80%。

不过，这方法距离获批还相当远，就连梅瑟史密斯自己创立的公司也不愿意从事相关的研究。“2007年时，公司的业务人员看了这个计划，然后说：‘市场太小了。’”他说，“投资人希望自己资助的产品能拿到数十亿美元的市场份额。所以，为胎儿手术研制粘合剂的商业思路最后无疾而终。”

哈里森依然在寻找更合适的密封胶，后来，他又找到了格拉伯斯的研究团队。当时，格拉伯斯团队的一位成员同样受到了贻贝的启发，他在施瓦茨的指导下开发出了一种由两种成分组成的粘合剂，用来移除患者眼部的化学颗粒。

贻贝的足丝。

图片来源：springerimages.com

梅瑟史密斯也受到了启发，开始开发新一代粘合剂。他承认：“我们能实现相当不错的粘合效果，但是一旦给这个系统施力，粘合剂自己就会裂开。”为了克服这个问题，他再次把目光投向了贻贝的丝足蛋白网络。这个网络结构富含铁，通过铁离子和儿茶酚的配位作用能够增加强度。梅瑟史密斯的团队现在已经把铁离子应用到了自己的研究上。“它们能强化粘合剂，”他说，“如果你拉扯粘合剂，这些配位键会首先断裂，但在外力消失后它们还会重新形成。”梅瑟史密斯正在研制不需要混合高碘酸盐的简化配方。他说：“我并没有放弃双组份体系，不过我们确实觉得单一成分更加理想。”

而其他一些人已经在为充满液体的微创操作研发单组分粘合剂了，这其中就包括法国的Gecko Biomedical公司。

他们也从大自然中获取灵感——但不是壁虎，甚至也不是贻贝。“沙塔虫（Sandcastle worm，Phragmatopoma californica）和蜗牛都拥有出色的粘性物质，就算是在最艰难的环境中，它们也能固定在原处。” 公司的研究领导人玛丽亚·佩雷拉（Maria Pereira）说，这些粘性物质中含有疏水成分，可以防水。”

这种长相有些诡异的海洋蠕虫也是人们开发新型医疗胶水的灵感来源。

图片来源：wikipedia

这家公司设计出了一种蓝光固化的粘合剂，它是用甘油和癸二酸制造的聚合物，这两种单体在人体内都自然存在。在固化之前，这种材料就有疏水性和粘度，可以防止它被体液冲走。佩雷拉说：“只有在特定波长光的作用下，它的粘合作用才会被激活。因此，医生可以在它正确就位之后再启动粘合。”这种名为GB02的组织密封胶预计在2016年进入临床试验。

新加坡南洋理工大学的泰瑞·斯蒂尔（Terry Steele）也在研究感光固化的组织粘合剂。不过，他发现了另一种更适合在难以触及的深部区域使用的固化方式——电。“把光导进光纤，再把光纤伸到你需要的地方，这个操作对技术要求很高。”斯蒂尔说，“但是，放两根铜导线就简单多了。”

泰瑞·斯蒂尔（Terry Steele）

图片来源：www.labsteele.com

现在，这两种粘合剂都已进入动物实验阶段，研究者正在检查机体组织对它们的反应。漫长的审批意味着距它们真正投入使用（如果真能成功的话）还有很长一段距离。斯蒂尔感叹道：“就算我们已经找到最完美的材料，到它真正投入市场也至少需要5年时间，因为你需要满足FDA的所有条件。”

不过，在医疗需求的推动下，越来越多的新型粘合剂正在慢慢走向市场。梅瑟史密斯觉得，哈里森的需求“很有吸引力”。“他是一个可以给他人带来灵感的人，也是一个充满热忱的人。”梅瑟史密斯说，“这让我下定决心，争取到了足够的资金。我很高兴我们最终似乎有了一些成功的迹象。或许还需要好几年时间，我们才能取得重大的成果，但至少我们已经有了基本的架构，以后的路会变得容易很多。”