【1417】【CITSAC 2017】IASLC主席David Carbone教授与胸外科大咖张兰军教授共谈新药研发和精准诊疗

杨帆教授： 化疗时代，抗癌药物从开始临床研究到FDA批准上市，通常需要10年；靶向时代，这一时间明显缩短，如格列卫，从试验到上市，仅用了3年；而泰瑞沙（奥希替尼）更是打破15年记录，成为美国FDA有史以来上市最快的抗癌药，仅仅用了2年半。请您分析一下其中的原因：FDA的审批政策持续改进？泰瑞沙创新性的研发模式和药物的显著疗效，及安全性优势？

David Carbone教授 ： 当下，抗癌药物的上市速度远超从前，主要是因为我们对癌症治疗靶点的认识。随着我们对癌症驱动基因的认识，当检测到基因突变时，我们非常清楚这一基因突变的形式，并能模拟出这一突变基因转录翻译的蛋白结构，因此，可以精准的设计抑制这一靶点的药物，从而抑制这一异常活化的蛋白功能。过去，药物研发的形式是，从成千上万的化合物中筛选出有抗癌活性的药物。科学研究的进步，使我们能够针对性的设计药物，我们非常清楚药物作用的靶点，如靶向EGFR T790M，EGFR exon19突变，而不是野生型的EGFR。因此，在试验室设计时，我们的速度明显加快，使我们能够很快研发出针对EGFR T790M突变的药物——奥希替尼，这主要归因于，我们非常明确这一药物的研发目的。

杨帆教授： 关于奥希替尼系列临床试验的设计上，有什么创新之处呢？

David Carbone教授 ： 因为我们知道如何去筛选合适的入组患者，这对临床试验设计是有非常大的帮助的。我们筛选具有特定基因变异的患者，我们取得了非常好的疗效。奥希替尼就是一个典型的代表。药物用于临床治疗的疗效与实验室观察到的数据非常契合。此外，值得一提的是，奥希替尼的耐受性非常好，且能够很好的通过血脑屏障， 结合奥希替尼其他的一些优势，可以说，奥希替尼是一个非常好的药物。

张兰军教授： 我很认同David Carbone教授的观点，关于为什么我们现在的新药审批过程会缩短，我认为有以下几个原因：1、我们现在很多的基因组学研究可以通过发现疾病的驱动基因、靶点、通路等，找到更好的治疗。这较原来一些化合物的、细胞毒药物等的研发过程会更快一些。2、我们现在有非常好的临床研究设计，我们会挑选一些高度选择的人群，比如有EGFR T790M突变或者有EGFR敏感突变的这些有针对性的人群，那么就会取得比较好的试验结果。3、中国相对美国，有一个巨大的市场，患者人群基数大，所以我们很多的上市前临床研究在中国更容易按期完成。我们看到现在有越来越多的国际厂家将很多新药的I期研究放在中国开展。说明：第一，中国的人群比较大；第二，我们中国临床试验的水平已得到了世界的公认。4、还有一个原因就是我们CFDA和FDA在程序上、管理上的接轨比较好。

杨帆教授： 所以我想，精准时代说的不光是治疗的精准，还包括药物研发和研究设计的精准。我们知道靶点所在，才能找到更好的化合物，同时更精准的药物，临床研究才取得了更好的疗效，也因此得到了FDA加速的批准。然后张主任又提到中国是一个人口大国，我们今天的临床研究水平和地位也慢慢得到了国际的承认，越来越多的I期药物临床进入到中国，这是对过去工作的承认，也是对未来工作的鼓励。

杨帆教授： 在泰瑞沙的临床研发过程中，同时也有很多其他的3代TKI药物，如Rociletinib，HM61713等，最终这些药物都以失败退局。奥希替尼为何能成为这场战役的最终获胜者，其在临床试验时有何特殊的考虑？

David Carbone教授： 在美国，奥希替尼临床研究期间最强大的对手是Rociletinib，这一药物也是专门作用于EGFR T790M突变的，而不是野生型的EGFR，同时也显示出较好的疗效。但这一药物同样作用于胰岛素受体，因此诱发了很多副作用，如高血糖，以及一些心脏毒性。因此，公司停止对这一药物的研发。与此同时，奥希替尼的研究取得了非常好的疗效，且没有这些毒副作用。因此，最终奥希替尼获得FDA批准，而Rociletinib失败了。

张兰军教授： 我很认同David Carbone教授的想法，一个药物能够走向临床，不光是看它的有效性，也要看它的毒性。就像特罗凯和易瑞沙这两个一代TKI，这两个药物的有效性相似，但毒副反应的确不同。特罗凯比较容易引发比较严重的皮疹。奥希替尼能够赢得这场战役的最终获胜，可能阿斯利康公司在研发过程中不仅仅只注重其疗效，同时也更好的去发现和减少毒副作用。

David Carbone教授： 此外，Rociletinib不能很好的透过血脑屏障，而奥希替尼可以，这是Rociletinib不如奥希替尼的另一个原因。

杨帆教授： 实际上，奥希替尼的研发是个相当精准的过程。最初花了很大的精力去寻找一个化合物。在最早的时候，T790M突变和胰岛素样生长因子受体的突变位置几乎是一样的，所以研发团队费了非常大的功夫来寻找一个对野生型无效、对胰岛素样生长因子受体无效，但是对T790M有效的化合物，最后获得成功。而且该药有非常好的透过血脑屏障的作用，但其它的化合物没有做到，而且他们的高血糖和心脏毒性一直是个问题。也是奥希替尼成为所有三代研发药物中唯一的幸存者的原因。

杨帆教授： 如何将分子检测更好的整合到肺癌患者的管理中，从早期患者到晚期患者，请谈谈您对未来肺癌患者管理的展望？

David Carbone教授： 当下，我想任何肺癌患者在开始治疗前，都应该进行分子检测。在我所在的研究中心，在开始治疗前，我们会检测EGFR、ALK、ROS1、RET和MET，同时进行NGS检测大约30多个其他癌症相关基因。此外，我们还检测PD-L1的表达，这是我们目前免疫治疗最好的疗效预测标志物。我想，随着研究的进展和对肺癌驱动基因的进一步认识，我们会检测更多的肺癌相关的驱动基因，以指导临床，为患者选择最合适的治疗方案。当然，临床上还有更为复杂的情形，既往治疗过的患者，在治疗后可能会出现获得性耐药，这就需要额外进行其他的突变基因检测。如EGFR突变患者，在EGFR-TKI耐药后，我们会进行EGFR T790M突变检测，这一突变目前可以使用奥希替尼治疗。所有这些都需要一个多学科团队的合作，包括影像科医生、肺科医生、肿瘤内科医生以及外科医生的协作，为了给患者指导最佳的治疗方案，每个患者都会在多学科专家组进行讨论。目前，我们也会对早期患者进行基因检测，即使目前并没有获批相应的辅助靶向治疗药物。但目前，我们正在EGFR突变型的早期肺癌术后进行辅助治疗临床研究；同时还有一些免疫治疗药物也在早期患者中开展研究；此外，我们也探索了奥希替尼用于EGFR突变型晚期NSCLC的一线治疗，而非一代TKI耐药后的治疗。随着越来越多的临床试验的进行，我鼓励患者能尽量参加临床研究。我经常和我的患者讲：今天这一方案还在进行临床研究，明天，这一方案就有可能成为标准治疗。

张兰军教授： 肺癌的治疗经历了从组织学主导、病程主导到现在的全程分子诊断的一个过程。20年以前，我们会把肺癌用组织学分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（鳞癌、腺癌、腺鳞癌、大细胞癌等）。如今，我们不仅仅局限在这一组织学诊断中，比如，我们还会考虑这一腺癌患者是否合并有EGFR突变，是19外显子还是21外显子突变。其它ALK、KRAS、ROS1、RET是否有突变，c-MET是否有扩增等。我们会将同一分期、同一个病理类型的患者分成不同种类进行治疗，从而使得治疗更加精准。

第二，从病程来讲，过去把肺癌分为可手术和不可手术2类，最后造成早期患者外科治疗，晚期患者内科治疗这样的局面，中间没有交叉。现在，随着精准医学、分子诊断的发展，外科医生也会涉足一些晚期患者的治疗。如伴有单发脑转移的IV期患者，依然可以获得手术这样一个很好的根治治疗。对于很早期的一些患者，比如AAH、AAS，甚至一部分MIA等，我们也可以采取SBRT放疗加靶向治疗，我们会给予患者一个全程的多学科管理，使患者在合适的时机选择合适的治疗模式。从而使得今天的肺癌治疗更加精准、更加精细化的。

当然，这种精细化并非是说，将来我们会按照每一个外显子的突变去治疗，而是像今天樊院士讲的整合医学，将来我们还会在这一过程中把他们整合起来，今后我们可能会遇到多种靶点突变的联合治疗，以及和化疗的联合治疗。

杨帆教授： 实际上，像张主任说的，以分子为基础的多学科治疗才是肺癌治疗的未来。谢谢大家。