► 在古希腊神话中，特洛伊人拉奥孔和他的两个儿子因告密罪，被希腊人派来的两条巨蟒夺去性命，雕塑家将其痛苦的表情以及因痛苦导致的肌肉痉挛刻画得淋漓尽致。图片来自deviantart.com
编者按：
疼痛是人类共有，但个体差异很大的一种不愉快的感觉，既然它是一种令人厌恶的感觉，为什么我们还需要它呢？基督教的教义曾认为：疼痛是神赐予人类的礼物，是一种使忠实信徒能够更接近救世主的献祭品，也是赎罪的一种方式。但实际上，疼痛是动物在进化过程中逐渐形成的一种自我防御机制，它会给生物以警告，让它们保护自己的身体，防止自己受到更多的伤害。对于疼痛的研究自古有之，如何科学认识疼痛，它的生理基础又是什么呢？请见本文对这些问题的详解。
撰文 | 蔡 冰
责编 | 叶水送
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提起五感，大多数人的第一印象肯定是“视、听、触、嗅、味”这五种最基本的感觉。虽然早在两千多年前就有人将人类的感觉划分成这五种基本的感觉，但是随着科学的发展，感觉模态的分类逐渐增多，已远超出了“五感”的范畴。现在的感觉模态可分为视觉、听觉、嗅觉、味觉、化学感觉、平衡感觉、肌肉感觉和躯体感觉八大类。
躯体感觉是感觉系统中十分复杂的一类，包含了触觉、压觉、温度觉和痛觉等小类，每一小类的躯体感觉还可继续细分。痛觉是躯体感觉中十分特殊的一种，能够导致痛觉的刺激形式也是多种多样，这些刺激形式与其他躯体感觉甚至是其他感觉模态都有重叠；而感受痛觉的器官也不仅仅限于皮肤，各种器官甚至中枢神经系统都有可能。
疼痛是人类共有而个体差异很大的一种不愉快的感觉。在研究疼痛的时候，伤害性感受（nociception）和痛觉（pain）是两个有密切关系但又不相同的概念。伤害性感受是指中枢神经系统对伤害性感受器（nociceptor）激活而引起的传入信息的反应和加工，以提供组织损伤的信息，可发生在中枢神经系统的各个水平。痛觉是指发生在躯体某一部分的厌恶和不愿忍受的感觉，具有高度的情感成分，必须有脑的高级部位尤其是大脑皮层的参与。
痛觉既然是一种令人厌恶的感觉，那么我们为什么还是需要它呢？痛觉的产生到底有什么意义呢？简单地说，疼痛是动物在进化过程中逐渐形成的一种自我防御机制，它会给生物以警告，让它们保护自己的身体，防止自己受到更多的伤害。
地球上的每一个生物都不是孤立的，我们无时无刻不在与周围的环境进行接触，因此我们每一秒都会接收到大量的外界信号的输入。但是如果这些信号都能够传输到大脑皮层并形成感觉，那么对于我们来说将会是一场灾难。所以我们完全忽视了绝大多数的信息，以降低大脑这个CPU的运转压力。但是自然界中的危险是无处不在的，有些感觉信息的传入可能意味着危险的来临。所以在进化过程中，我们的机体逐渐形成了一种机制，即在一定阈值以上的物理刺激才能激活相应感受器形成特定感觉。而超过了一个更高的阈值，则会激活伤害性感受器，这样强烈的刺激产生伤害性感受（即“急性痛”）可以让身体迅速了解危险处境并且做出相应反应。所以说，有疼痛并不一定是一件坏事，相反疼痛对于人和其他动物来说都是必须的。
那么如果人不能感受到疼痛会变成什么样子呢？现实生活中，有一种很罕见的疾病叫做“先天性无痛症”。这种疾病类型的患者，其痛感的传导受到阻滞，即丧失了痛觉，但冷热、震动、运动感知等感觉则发育正常。无痛症患者由于痛觉缺失，可出现多发性骨折、关节囊松弛、感染等症状，很容易造成小孩早夭。现代医学研究表明，某些无痛症是由于体内FAM134B或者SCN9A基因突变导致的，但是还有一些患者发病原因不明。所以说，能够感受到疼痛并不一定是件坏事。
在古罗马盛极一时的医学观点中，疼痛只是说明个体病情情况而已，除此之外再无其他价值。尽管疼痛有其症状，但我们不能把疼痛视为一种预警信号；疼痛既不能表示疾病来临，也不能表示某种疾病的前期预兆，它只表示病情本身。疼痛没有什么积极意义。然而盖伦基于丰富的解剖经验，强调了疼痛的重要性，不仅仅作为一种症状来分析，还从感觉和知觉的机能上来分析。盖伦认为疼痛只是一种触觉，当外部感应或者刺激不强烈时，触觉主要表现为触感和热感，当外部感应或者刺激非常强烈时，触觉就表现为疼痛感应。在古代，人们获取知识十分有限的情况下，盖伦的观点已经十分具有说服力，对后世的影响深远。
历史的车轮滚滚向前，人类文明的脚步并不一定是前进的。中世纪的时候，基督教在欧洲越来越重要。基督教义认为：疼痛是神赐予人类的礼物，是一种使忠实信徒能够更接近救世主的献祭品，也是赎罪的一种方式。而在文艺复兴时期，疼痛无论是作为超度的实验，还是作为一种希望达到永生的方式，基督信仰和疼痛的关系都已经被神话了，这不得不说是一种倒退。令人欣慰的是，当时的解剖学迎来了复苏，但是这并没有加强人们对疼痛机理治疗的理解，加上人们的愚昧，使得外科医生消除病人疼痛的过程显得格外艰难。
► 笛卡尔的疼痛理论，人如同机器一样，痛觉由神经传入大脑，大脑再发号施令，指导肌肉系统，采取措施，避让或逃跑。图片来自Wiki
十六世纪，物理学和天文学的大发展成功促成了机械论宇宙观的形成，在医学界科学家们把人体视作机器，这种观点对于感官机制概念的形成具有重要的作用。十七世纪英国著名的解剖学家托马斯·威利斯就已经认为疼痛能够警告有机体处在危险之中，让人体免遭侵害，最终起到了保护人体的作用。这种对于疼痛的评价已经积极正面了许多。
十九世纪，人们对疼痛原因的认识有了越来越多的突破。理论方面，医生和科学家们对于疼痛研究的新知识的认识不同导致了一场大的辩论。这场辩论的中心问题是如何解释疼痛。辩论的一方支持中枢神经系统的观点，而另一方则认为问题的答案在周围神经系统，双方观点相逆，互不相让。但是人们已经在皮肤中找到了一些特化的结构，并认为是传递躯体感觉的器官，而痛觉也真正从触觉中脱离了出来。脊髓在痛觉中的作用也逐渐为人所知。在临床方面，外科医生们认识到了在手术过程中为病人减轻痛苦也是非常重要的。首先吗啡在鸦片中被分离出来，并被证明是鸦片镇痛的主要成分；其次乙醚、氯仿等气体麻醉剂的发明及广泛运用，开启了现代麻醉技术的先河。
十九世纪后三十年和二十世纪上半叶，科学家们通过新技术和临床检验确定了丘脑是感觉（包括痛觉）传导束的重要中继站，但是在大脑内寻找特定的“痛觉中枢”的努力却以失败告终。谢灵顿提出简单反射是由激活皮肤或肌肉的感受器而引起，是运动的基本单位；提出“伤害感受神经”来取代“疼痛神经”，以更好地讨论痛觉的传输机制而避免谈及主观情绪。
随着分子生物学技术的诞生和现代电生理技术的不断发展，科学家们对于疼痛的认识不断加深，逐渐形成了现在的疼痛学。
背根神经节（dorsal root ganglion,DRG）和三叉神经节（trigeminal ganglion,TG）是躯体感觉传入的第一站。其中的神经元是特化的假单极神经元，即轴突自胞体发出后分成两支：一支较长伸向外周皮肤或者肌肉，神经末梢形成特化的感受器（图3），以感受外界的各种刺激；一支较短伸向中枢并与其中的神经元形成突触连接，以传递感觉信息。
► 图3. 皮肤中特化的外周皮肤机械感受器（Abraira& Ginty, Neuron, 2013）
外周感受器的命名是与其生理作用密切相关的，例如机械感受器（mechano receptor）和温度感受器（thermal receptor）。一直以来，是否存在单独的“伤害性感受器”一直是人们争论的焦点。直到上世纪70年代初期，这个问题才得到初步的解决。神经生理学家记录了大量单个神经纤维的传入放电，发现有相当数量的传入神经纤维只有给予皮肤伤害性刺激时才发生放电反应，说明这些传入纤维外周端末梢所形成的感受器是专一的伤害性感受器。伤害性感受器在形态上是无特化的游离神经末梢（free nerve ending），广泛分布在皮肤、肌肉、关节和内脏器官。
正如前所述，分子生物学技术和电生理技术的蓬勃发展，使得科学家们有能力给不同的外周感受器鉴定出不同的分子标记。近几十年来疼痛领域最大的进展就是伤害性热感受器——TRPV1通道的鉴定。TRPV1通道属于瞬式电位受体通道（transient receptor potential channel）超家族，也被称作辣椒素受体，于上世纪九十年代由加州大学旧金山分校的著名生理学家戴维·朱利叶斯鉴定出来。研究表明，TRPV1通道在43℃以上可以开放，也可以被辣椒素激活开放，TRPV1通道缺失的小鼠在一定程度上表现出了热痛觉失敏的现象。这个研究同时也告诉了我们，辣并不是一种味觉，而应该属于痛觉的一种。在之后的十几年里，一些负责其他痛觉感受的通道也相继被鉴定出来，很多也属于TRP超家族（图4）。
► 图4：伤害性感受器的多样性（Basbaum et al; Cell, 2009）
不同的伤害性刺激激活特定的伤害性感受器，伤害性信号通过存在于背根神经节和三叉神经节的胞体与脊髓背角浅层的细胞发生突触联系。Rexed将脊髓分为10层，与感觉传入有关的主要是Ⅰ～Ⅵ层和Ⅹ层。不同性质的伤害性感受器投射到脊髓背角浅层的不同分层中（图5）。经过多种技术的结合，我们可以得到不同感觉纤维传入脊髓背角的分布：传导伤害性感受的Aδ髓鞘化纤维主要投射脊髓背角一、五层；肽能（peptidergic）C纤维主要投射脊髓背角一、二层，非肽能（nonpeptidergic）C纤维主要投射脊髓背角二层；而主要介导非伤害性感受的Aβ髓鞘化纤维主要投射向脊髓背角的三至五层。
► 图5：不同类型的DRG神经元向脊髓的投射分布（Basbaum et al; Cell,2009）
脊髓背角的神经元大部分是中间神经元，负责感觉信息整合和向上传递的投射神经元主要存在于脊髓背角的一层和四、五层。中间神经元大多数是抑制性神经元，且可以调控投射神经元的活性来参与感觉信息的整合。
每个人在日常生活中都有轻揉皮肤可局部止痛的经验，这告诉我们不同的躯体感觉之间可以相互影响。疼痛领域的“闸门学说（gate control theory）”可以很好的解释这种现象。闸门学说认为，伤害性纤维和非伤害性纤维的传入都可以激活投射神经元，但是它们对于中间神经的作用是相反的。当伤害性纤维抑制中间神经元活动可导致伤害性信息的上传，非伤害性纤维则会激活中间神经元减少或阻遏伤害性信息向中枢传递，使疼痛缓解。这个理论提出来之后虽然可以解释很多现象，也有很多临床证据的支持，但是一直缺乏实验证据。直到近几年，有几种脊髓的中间神经元被鉴定出来，确实起到了疼痛闸门的作用。
脊髓背角的投射神经元可以通过包括脊丘束（STT）、脊网束（SRT）等不同的上行途经向大脑传递伤害性感受信息（图6）。这些神经元传导的伤害性神经冲动到最终到达丘脑。现在不仅在形态学上证明了脊丘束纤维终止在丘脑的不同核团，而且用电生理的方法在其中可记录到对伤害性刺激反应的神经元。丘脑内的一些神经元的轴突广泛投射到大脑皮层，包括与情感相关的额皮层，也接收一些情感相关脑区的（如边缘系统）的信息传入，很可能参与了伤害性刺激与情绪反应的交互作用。脊网束也可以将伤害性信息传入与恐惧情绪相关的杏仁核从而参与痛觉的建立。但是迄今为止，科学家们还是没有找到一个特定的脑区对于痛觉的形成是必需的，即前文所说的“痛觉中枢”。而一些与痛觉相关的脑区也会将轴突向下投射到脊髓背角，用以调控（主要是抑制）伤害性信息的传导，这就是痛觉的下行抑制通路。痛觉的传导与其他躯体感觉相比十分复杂。
► 图6：疼痛的上行通路（Basbaum et al; Cell,2009）
急性痛对于我们来说可以算是一件好事，真正困扰科学家并且严重影响人们日常生活质量的是各种原因下产生的慢性痛。其中炎症引起的慢性痛研究的最多也最清楚。首先，损伤组织周围的神经末梢和其他细胞会释放各种各样的炎症因子，总起来称之为“炎症汤（inflammation soup）”。这些因子会作用在伤害性感受器的末梢上，使得伤害性感受器过度激活传递大量伤害性信息，人们就会表现出痛觉过敏（hyperalgesia）或者异常疼痛（allodynia），这就是所谓的外周敏化。随着时间的延长，外周的伤害性感受器的过度激活会导致中枢神经系统对于伤害性刺激反应的增强，从而产生中枢敏化。但是，炎症反应引起的慢性痛相对来说比较好消除，一般我们在发炎的时候及时消除炎症，疼痛反应也就会消失。
神经病理性痛是由躯体感觉神经系统的损伤及疾病引起的一系列疼痛的总称。由于神经病理性痛的起因十分复杂，所以分类上包括外周神经系统病变（带状疱疹后遗神经痛、三叉神经痛、截肢术后幻肢痛等）以及中枢神经系统疾病引起的疼痛（卒中、脊髓损伤、多发性硬化症等）。复杂的起因决定了其病理学机制也是极其复杂的，有很多机制已经被证明参与了神经病理性痛的发生和发展，因此在治疗的时候需要根据起因采用不同的镇痛药物。
癌性痛是疼痛领域最近兴起的热点话题之一。癌症患者最常见的症状是癌性疼痛。据不完全统计，70％的肿瘤患者在病程不同阶段（尤其是晚期）都伴有疼痛。大部分癌性痛是由于肿瘤直接或间接（肿瘤组织的侵入和压迫等）引起的疼痛，少部分是由于癌症治疗过程中的副作用（放疗、化疗造成组织损伤等）引起的。解除疼痛不仅可以减轻患者在精神上和肉体上受到的折磨，提高生活质量，而且有利于控制病情和进一步治疗，延长患者生存期。虽然世界卫生组织（WHO）提出了癌性痛用药的三阶梯原则可以在一定程度的控制大部分病人的疼痛，但是阐明癌性痛产生的神经生物学机制，开发特异性的镇痛药仍然具有巨大的现实意义和经济价值。
疼痛是一门非常古老的学科，从古至今的医生们为了缓解病人的疼痛做出了不懈的努力。时至现代，虽然我们掌握了先进的技术手段，但是距离我们完全了解疼痛（尤其是慢性痛）的神经生物学机制还有很长的路要走。虽然近几十年的基础研究中新的潜在的药物靶点层出不穷，但是似乎对于临床药物的开发并没有提供太大的帮助。然而我坚信，困难只是暂时的，疼痛领域的大发展和被疼痛折磨的患者们的春天必将到来！
制版编辑：常春藤丨
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