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成也萧何败也萧何:αS与帕金森病患者的“恩怨情仇”

测序中国  · 公众号  ·  · 2017-06-29 17:58

正文

Lysia Forno/Science Source

一直以来,帕金森病的脑损伤被认为是由脑细胞间互相传播错误折叠的流氓蛋白质所引起。现在,研究人员已经发现,蛋白质α-突触核蛋白(αS)的正常形式可能通过关键的免疫细胞来保护帕金森病患者的肠道。但科学家认为,如果αS从肠壁的过度神经迁移到大脑,慢性肠道感染也可能最终导致帕金森病。

αS的正常功能长期以来是一个谜。虽然都知道该蛋白质积聚在帕金森病患者的脑部和肠壁有毒的神经团块中,但没有人能够确定它在健康人群中的作用。科学家们注意到αS分子的区域与参与身体免疫防御的一些靶向蛋白质类似,也许可能有助于抵御微生物入侵者。

为了确定αS是否确实在肠道的免疫防御中发挥作用,俄克拉何马州卫生科学中心的Zasloff,Ethan Stolzenberg及其同事花了9年的时间来收集和分析十二指肠的活组织检查。研究发现,42名不太可能患有帕金森病的儿童(疾病的早期阶段几乎从未出现,直到成年)的神经正常情况下产生非常少的αS,而当发生腹部疼痛,腹泻,呕吐和其他胃肠道症状,以及显微镜下可见的肠道炎症时,科学家发现,αS蛋白质确实存在于发炎肠的神经中,组织发炎越强烈,αS越多。

那么αS与肠道炎症谁是因谁是果呢?研究人员转而对14名儿童和2名接受肠道移植的成年人进行活组织检查,随也后发现了一些常见肠道病原体的影响。大多数情况下,αS蛋白在感染过程中量的增长是非常明显的。在感染之前,感染期间和之后肠脏活检的9名患者中,有4名患者仅在感染期间才出现αS蛋白,而感染前并未出现。Zasloff推测,在感染前出现αS的五名患者正在应对另一种预先存在的病毒感染。

接下来,科学家们致力于研究αS蛋白是否是炎症细胞的“吸铁石”,这是正常免疫反应的关键部分。在实验室中,他们发现αS无论是正常构象还是在帕金森症中发现的错误折叠聚集体,都能够有力吸引急性和慢性炎症中的白细胞。他们还发现两种形式的αS活化的树突状细胞,其通过向淋巴细胞呈递抗原来保持持久的免疫,紧接着白细胞“记住”特定的微生物入侵者并且对后来的入侵者作出反应。将未成熟树突细胞暴露于αS 48小时后,研究团队发现αS越多,树突状细胞被激活得越多。“这个发现告诉我们,肠道的神经系统可以在健康和疾病中发挥关键作用,”Zasloff说。 

研究者指出,基因组中含有指导αS生产的基因的多个拷贝的人都不可避免地会发展出帕金森病。实质上,αS蛋白质的过量产生对身体清除能力是一个毁灭性打击,并形成引起帕金森病的毒性聚集体。他们还写道,重复的急性或慢性肠道感染可能会使αS成比例增加。

“该研究结果是令人兴奋的”,荷兰乌得勒支大学研究肠—脑轴的免疫药理学家Aletta Kraneveld说。“这是第一个研究证明了与帕金森病关系密切的蛋白质能够诱导免疫反应。它开辟了许多新的研究途径。”

Zasloff正在用合成版的角鲨胺治疗帕金森患者便秘。角鲨胺能够促进排便,阻止肠壁神经中的αS作用。早期阶段的试验Zasloff与神经病学家Denise Barbut(现为Enterin的首席医学官)正在合作中进行。如果该药物能够成功逆转便秘,研究人员就断定它已经破坏了肠道神经中αS的功能。Zasloff说:“这种做法也可能改变整个自然病史。”

但是,丹佛大学的神经病学家、医师大卫·贝克汉姆(David Beckham)持谨慎态度。“潜在的αS在帮助神经元抵御感染方面发挥了一些作用,但他们目前的研究并不足以表明它与炎症的因果关系。

贝克汉姆说:“但是这对分子的潜在可能性有了一个新的解释。“而且,我认为这最终会为我们指明正确的方向,不管是帕金森病的分子生理还是疾病的预防,都会有一个新进展。”

参考资料:

The rogue protein behind Parkinson’s disease may also protect your gut 

· END ·


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