结 构 确 证
结构确证研究的一般要求
1
、一般的研究内容
•
元素组成
•
平面结构
•
立体结构
•
晶型
（包括溶剂化物
/
水合物）
2
、常规的研究手段
•
元素组成
：元素分析、高分辨质谱
•
结构研究
：
UV
、
IR
、
NMR
、
MS
、比旋度、单晶
X-
衍射、
圆二色谱等
•
晶型
：粉末
X-
衍射、
IR
、熔点、热分析等
3
、研究方案
根据药物的结构特征，结合已有信息（如文献报道、制备工艺、对照品等），合理制定研究方案
4
、研究用样品的要求
•
明确结构确证用样品的制备方法（精制方法）
•
应具有一定的纯度
如用到对照品
,
应说明对照品来源、纯度及批号
受理技术要求
实例
1.
某化合物结构确证
»对照品来源：中检院标准品
»批号：200901»纯度：99.70％
»附: 标签/样品照片/说 明书
标 签
:
样品照片
:
说明书
:
实例
2.
某化合物结构确证
有关物质
HPLC
法（中国药典
2010
年版附录
Ⅴ
D
）测定
色谱条件与系统适用性试验
液相条件
结果：略
含量测定
»
取
XXX 0.4g
，加冰醋酸
40ml
溶解后，加醋酐
40ml
，醋酸汞
3ml
，照电位滴定法（《中国药典》
2010
年版（附录
Ⅶ
B
）非水滴定法）测定，用高氯酸滴定液（
0.1mol/L
）滴定，并将滴定结果用空白试验校正，计算含量。每
1ml
高氯酸滴定液
(0.1mol/L)
相当于
XXX48.4mg
。含
XXX
应不低
98.5%
。
»
结果：
XXX
含量为
99.8%
。
受理技术要求
元素组成及平面结构
»
元素组成
:
元素分析、高分辨质谱
»
一般应提供
:
测试方法：
测试仪器：
测得数据：可采用表格的形式
解析：
附图谱
»
平面结构
: UV
、
IR
、
NMR
、
MS»
一般应提供
:
测试方法：
测试仪器：
测得数据：可采用表格的形式
解析：
附图谱
立体结构的确证研究
常规研究手段：
»
直接法
单晶
X-
衍射
»
间接方法
•
核磁共振（如
NOE / NOESY
）
•
圆二色谱
•
旋光光谱
•
化学反应的立体选择性
•
手性
HPLC
…
多方面信息的综合应用分析
实例
1.
埃索美拉唑钠立体结构确证
埃索美拉唑钠结构中含有1个手性硫原子，存在S-对映异构体。
HPLC定位的方法：
•手性HPLC方法 区分对映异构体
•非手性HPLC方法 区分非对映异构体
•与原研制剂比较研究，主成分峰保留时间一致
对于埃索美拉唑钠而言，结构中仅存在S-对映异构体，可通过
比旋度
测定项目对其立体结构进行确证。
实例
2.
盐酸莫西沙星立体结构确证
» 盐酸莫西沙星有两个手性中心，纯品应该是S,S－异构体。
» 绝对构型可通过X晶体衍射确认，也可综合分析二维核磁NOESY谱、比旋度、法定对照品、（R,R）构型的对照品、起始原料(S,S)-二氮杂双环壬烷的手性等数据予与确认。
» 药学关注平面构型和立体构型图谱解析的合理性。
晶型
的研究（包括溶剂化物
/
水合物）
»
多晶型（
Polymorphism
）
：同一种药物以不同晶体形式存在，包括溶剂化物、水合物和无定形物。
ICHQ6A
» 不同的理化性质
：
» 晶型的常规检测手段
：
粉末X-衍射（XRPD）
红外光谱法、拉曼光谱法
熔点
热分析：DSC、TGA
光学显微镜
» 结晶水/结晶溶剂的常规检测手段
：
热分析
干燥失重 水分或溶剂量
元素分析
单晶X-衍射
»一般均应提供
:
测试方法：
测试仪器：
测得数据：可采用表格的形式
解析：
附图谱
理 化 性 质
基本要求及受理技术要求
基本要求
：
提供详细的理化性质信息，包括：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。
* 关注与制剂生产、性能相关的信息
