Christian Schärer（瑞士）
虽然瑞士药品监管局（Swissmedic）参与了附录1的起草，但附录1是一份庞大的文件，我们不得不审阅该文件，评估与附录1先前版本的差异，并识别其对检查的影响。这也是我们起草
瑞士药品监管局问答文件
的触发因素。
行业主动询问我们的检查将受到何种影响，以及这对他们的工厂有何影响。企业很早就开始差距评估。企业都非常熟悉该无菌附录，其中的内容就没有造成大的“惊吓”。行业有足够的时间做好准备。根据我们的经验，行业确实非常重视无菌附录的变化。
Rick Friedman（美国）
新技术的发展总是有挑战，因为它们可能有不同的故障模式，也因此我们学到新东西。附录1的好处在于，它巩固了欧洲、美国和PIC/S长期以来的走向。在2024年，任何工厂都应普及使用RABS和隔离器这样的屏障系统，除非有极其强烈的理由（传统洁净间的例外）。
随之而来的问题包括，你多久对RABS手套进行灭菌并进行完整性测试？当然，对隔离器手套的完整性测试也是如此。如果有一个隔离器手套泄漏怎么办？你需要更频繁地更换它们吗？你有合适的手套厚度或材质，并且操作员仍然有灵活性吗？你在供应商选择上做出了正确的选择吗？
老工厂的另一个问题是操作员执行工作的空间不足和人机交互设计不佳。如何弥补这一差距，并转移到一个设计合适的加工线，以防止这些高污染风险？有很多存在高风险干预的现有工艺，和应该设计去除的工艺，并根据有效适当的污染控制策略降风险。策略应帮助设计去除这些高风险干预，使用正确的设备，可能包括更换设备。我仍然看到一些老工厂在改造部分或整体生产线方面更新缓慢。有时，当空间不足以稳健地进行操作时，更改布局是必要的。
Vimal Sachdeva（WHO）
对于WHO来说，情况非常相似。我们进行了大量的检查，主要在低收入和中等收入国家，我们看到了一些缺陷。企业没有利用附录1征求意见阶段的时间进行差距评估。如果他们做了，他们会准备得更好。在检查过程中，我们看到一些公司仍在挣扎。其中一个例子是一个企业由于生产区域的空间有限而面临困难，不得不做很多工作以符合当前的附录1。
Matt Davis（澳大利亚）
澳大利亚处于独特的位置，因为我们尚未立法采用新的附录1。然而，我想举两个例子，第一个例子是我们在国内外检查过的非常积极的公司，一些新工厂非常期待新附录，并采用了一些令人惊叹的新技术，不仅帮助它们达到良好的合规水平，还为未来可能采用的附录1做好了准备。
第二个例子来自对一家放射性药品制造商的初次检查。存在几个问题，这些问题苦乐参半，因为我们发现的问题在新的附录1中有更好的解释；但因为该制造商参考的是附录1的旧版本，他们遗漏了一些或许说的不是特别明确的已有要求。我感觉新的附录1真的将有助于更好地理解制造高质量无菌药品所需的条件。
Daniel Müller（德国）
正如Christian Schärer所提到的，我们在这一领域看到了很多积极的行动。有些公司确实希望与我们讨论附录1的影响。我们从2023年8月开始执行附录1。从那时起，如果不满足要求，你将会有缺陷，并且必须实施CAPAs。
自2017年首次草案以来，一些要求根本没有变化，如污染控制策略（CCS）。因此，我们对许多公司在这方面的积极做法表示赞赏。我认为附录1指明了方向，另外还详细描述了最低要求。附录1也是现代无菌技术的推动者，为未来的目标指明了方向。实施附录1将是一个旅程。
Christina Meissner（奥地利）
旧版附录1告诉你什么是可接受的。新版附录1将告诉你预期是什么以及如何前进。我认为这对行业和创新来说是一个很好的愿景。
Daniel Müller（德国）
公司通常最难应对的成本高且耗时长，如整条生产线的升级，通过重建设备将PUPSIT引入已有的设备。即使将PUPSIT引入五年前开发的一次性灌装线（SUS线），现在也需要升级。这需要对一次性系统重新设计并重新验证，这两者都耗时且成本高。
Vimal Sachdeva（WHO）
WHO正在检查中低收入国家的企业。除了成本和时间外，他们可能缺乏的另一样东西是理解和解释新的附录1的专业知识。在检查印度尼西亚的一些企业时，我们看到制造商决定执行附录1，并已开始大型工程项目：实施PUPSIT并去除传统的洁净区设置，替换为RABS。对许多公司来说，这并不容易，因为产品的利润非常低，他们在考虑这些投资是否可行。
Matt Davis（澳大利亚）
还有一个难点是思维方式的变化，我们要求制造商真正了解他们的工艺并更好地定义如何控制。这可以归结为要求“知其所以然”，我们要求人们重新审视他们可能只是想当然的事情。PUPSIT就是一个很好的例子：以前，人们会给我们一个风险评估，仅仅说：“这是商业风险，我们不做任何处理。”现在，附录1说：“这不仅仅是商业风险。你需要理解这个过程。”
PUPSIT是一个默认要求，需要真正了解工艺的性质和对无菌过滤器的风险，然后考虑是否应该执行。这是关于工艺的进阶知识，需要更深入地研究。另一个例子是非活性颗粒监测系统的确认，人们问：“如果对非活性颗粒系统确认，发现在管道中有显著的颗粒损失，是否之前都不知道在灌装点有更高的计数？”
这是制造商现在必须理解、领会和处理的另一层信息，类似于质量风险管理和污染控制策略。我与人们就污染控制策略进行了几次讨论，他们说：“我们一直这样做，我们知道工艺是什么样的，我们从未遇到过问题。”现在附录1说：“严格评估你的过程。考虑可能成为污染载体的因素，记录并控制它们以减轻风险。”
这是真正审视现有工艺并深入挖掘的过程。从长远来看，这将带来回报。但从短期来看，制造商只是在努力理解所涉及的工作量，尤其是那些以前没有积极采取风险管理的公司。
行业已经被要求对隔离器安装的烟雾测试，在开门状态下进行烟雾测试非常困难。
Rick Friedman（美国）
附录1规定，直接和间接接触部件都必须是无菌的。这意味着需要在隔离器中安装经验证的灭菌周期灭菌的部件。这包括在消毒周期前，对胶塞料斗或胶塞轨道，或将安装在隔离器中的其他部件灭菌，意味着必须通过无菌操作以免二次污染。
最重要的是安装隔离器的人员必须穿戴无菌的工作服，他们不应该向隔离器内散发颗粒。他们应小心地处理安装工作，遵循在常规生产线上使用的无菌安装方法，以防止将污染引入隔离器的表面或接触设备的已灭菌部分。也许其它检查专家想提供进一步的见解，是否期望进行烟雾测试。我不确定是否总是需要做，我认为最重要的是无菌操作。
Matt Davis（澳大利亚）
一切都应回到隔离器的功能及其使用方式。附录1中，4.19节是最相关的条款，如果是开放式隔离器，你必须证明关键部分只受到首过空气的影响，并保持单向流。如果是封闭式隔离器，那么对于气流有一定自由度。它可能不是单向的，但仍然需要了解隔离器的运作方式及隔离器内的气流。
安装时，如果是无菌安装，需要了解气流和系统的功能，以通过无菌操作适当的处理和转移物品，不违反首过空气原则，或不在靠近隔离器底部的地方操作，那里可能会有反弹或其它污染。
那么如何做到这一点？你如何证明气流？可以通过计算建模来做到，但烟雾测试是另一种方式。我不知道是否一定会将烟雾测试作为实现这一目标的唯一方式。但我认为，如果试图证明 a) 隔离器按照设计的方式运作，以及 b) 在操作中保持隔离器的清洁，将不得不想出一些方法来首先向自己证明，也向检查员证明。
我会问：你怎么知道它功能正常，怎么知道你的操作活动不会对隔离器产生不利影响？制造商需要证明如何确定这一点，烟雾测试可能是一种非常合理的方法。
Rick Friedman（美国）
FDA 经常提不恰当转移至冻干机有关的483。还经常提冻干机的灭菌频率不足。通常，灭菌频率应为每个周期。在进料和出料时，至少必须在单向流下进行，整个过程必须遵守无菌操作。如果操作不正确，手动进料将存在很多风险。
