他汀为什么开发缓释剂型

速释他汀类药物难以逾越的“6%原则”，是指从标准剂量起，他汀剂量每增加1倍（单次服用），LDL-C水平约仅降低6%。追究本质，他汀类药物通过抑制肝脏中的羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，阻碍甲羟戊酸中间体的合成，从而发挥降低血胆固醇的作用。然而，肝脏中负责转运他汀类药物进入肝细胞的转运体是有限的，如果他汀在短时间内大量涌入肝脏，转运体很快会处于饱和状态，这时即使加大用药剂量，疗效也很难再同比增加。因此，肝脏对大剂量他汀摄取存在饱和效应就是他汀降脂疗效难以逾越6%原则的可能机制。药代动力学试验数据证实，肝脏对大剂量他汀摄取确实存在饱和效应。

肝脏对他汀摄取的饱和效应会导致系统暴露增加，不良反应增加。因为肝脏对他汀摄取饱和，他汀短期大量进入肝脏，达到肝脏摄取的极限。多余的他汀类药物绕过肝脏，直接进入循环系统，血药浓度过高，导致辅酶Q10降低明显，增加和骨骼肌的接触，使骨骼肌线粒体损伤，导致肌酸激酶升高、肌痛、肌无力等不良反应发生。

通过改变给药方式可进一步降低LDL-C，突破6%原则。EXCEL研究是一项多中心、双盲、安慰剂对照试验研究，纳入8245例中度高胆固醇血症患者，随机接受洛伐他汀20 mg qd、40 mg qd、20 mg bid、40 mg bid或安慰剂治疗48周，结果显示，40 mg qd组LDL-C降幅较20 mg qd组提高6%，这也进一步验证6%原则的存在，而20 mg bid组降幅则较20 mg qd提高10%。但是，关于给药方式和依从性的系统性评价报道，bid给药较qd给药患者的依从性低。另外，剂型的改变也是突破6%原则的一个重要途径。例如，采用缓释剂型设计可使药物缓慢释放时间更长、吸收更加平稳、均衡。

目前国内市场上的他汀类调脂药物中，氟伐他汀钠缓释片是仅有的缓释剂型他汀制剂。氟伐他汀钠缓释剂型为羟丙基甲基纤维素凝胶骨架片的结构，其缓释原理为口服后药物外层的亲水凝胶在液态环境下膨胀并形成凝胶基质层，里面的氟伐他汀以扩散方式通过凝胶层缓慢释放。氟伐他汀独特的缓释剂型设计使药物缓慢释放时间长达8小时，吸收更加平稳、均衡。缓释片溶出速度减慢，延缓吸收，可避免短期内他汀大量通过肝脏而造成摄取饱和。药代动力学试验证明，氟伐他汀钠缓释片避免了肝脏对药物摄取的饱和效应。肝提取率的数据表明，氟伐他汀钠缓释设计，肝脏对药物的提取率更高，能使药物分子更多作用于肝脏。

氟伐他汀钠缓释剂型设计突破了速释他汀6%原则，具有更好的降脂疗效、安全性以及依从性。

在降脂疗效方面，一项汇总分析数据源自3项双盲、随机、活性药物对照、多中心、平行分组研究，纳入1674例≥18岁的高胆固醇血症患者，氟伐他汀钠缓释片80 mg睡前口服或氟伐他汀速释剂40 mg睡前口服/每日两次口服。分析表明，氟伐他汀钠缓释片80 mg较速释40 mg更多降低LDL-C 11%，达38%。在中国人群中开展的研究发现，氟伐他汀钠缓释片80 mg用于中国ACS患者的LDL-C降幅达42%，用于中国冠心病患者的LDL-C降幅达45%。 

在安全性方面，氟伐他汀钠缓释片80 mg在8小时内缓慢释放，通过肠道缓慢吸收，肝脏平稳摄取，较氟伐他汀钠速释片40 mg bid的系统暴露减少50%，从而减少肌肉相关的不良反应。荟萃分析显示，患者服用氟伐他汀钠缓释片，与肌肉不良反应相关的肌酸激酶升高发生率低于速释剂型，证明缓释制剂可减少系统暴露，减少肌肉相关不良反应。PRIMO研究表明，在常用的4种他汀中，氟伐他汀钠缓释片肌肉症状发生率最低，仅5.1%，大大低于他汀的总体发生率10.49%。2406研究证实，既往因肌肉相关不良反应不能耐受其他他汀的患者，96%可耐受氟伐他汀钠缓释片治疗。

在依从性方面，氟伐他汀钠缓释剂型设计延长药物作用时间，降脂疗效不受给药时间的影响，可在每天任意时间服用，改善患者的依从性。