SABCS中国之声丨王碧芸教授：GQ1001联合吡咯替尼治疗既往接受过治疗的HER2+MBC药代动力学特征和初步疗效

GQ1001是一种创新的抗HER2抗体偶联药物（ADC），通过一种新颖、集成且稳定的酶偶联技术，将微管蛋白抑制剂（DM1）与经过工程改造的曲妥珠单抗相连接，其药物抗体比为2 ^[1] 。临床前研究表明，GQ1001在多种HER2阳性的患者来源异种移植（PDX）和细胞系来源异种移植（CDX）模型中展现出强大的抗肿瘤活性，并且在大鼠和食蟹猴中表现出优异的药代动力学特性和安全性特征。

Figure 1. The Structure and Characterize of GQ1001

GQ1001单药治疗HER2阳性晚期实体瘤的临床研究（NCT04450732）显示，GQ1001单药在经治的患者中具有优异的耐受性和有前景的抗肿瘤疗效 ^[2] 。体内研究还表明，GQ1001与吡咯替尼（一种不可逆的泛HER2受体酪氨酸激酶抑制剂）联合使用时，展现出协同抗肿瘤疗效 ^[1] 。因此，我们设计了一项1b期研究（NCT05575804），以探究GQ1001与吡咯替尼联用在经治HER2阳性转移性乳腺癌患者中的安全性和初步疗效。

患者入组标准： 经病理学确诊为HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）的患者；既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物标准治疗失败的患者；至少有一处可评估的病灶；ECOG为0-1。在“3+3”剂量递增阶段，GQ1001的剂量为6.0 mg/kg、7.2 mg/kg和8.4 mg/kg，每21天为一个周期进行静脉滴注，吡咯替尼以320 mg的固定剂量每日一次口服，每28天为一个周期。剂量递增或递减基于初始剂量组中指定剂量限制性毒性（DLTs）的发生率。在前21天内观察DLTs。 主要评估指标： 剂量限制性毒性（DLTs）、最大耐受剂量（MTD）或II期推荐剂量（RP2D）、安全性。 次要评估指标： 客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、药代动力学（PK）。 探索性评估指标： 筛选疗效预测分子标志物。

Figure 2. GQ1001-INV-BC-01 Study Design (NCT05575804)

在第1周期和第3周期给药前及给药结束（EOI）后10分钟内采集血液样本用于GQ1001和总抗体（TAb）的检测；在第1天和第8天给药前、给药后4小时和24小时采集血液样本用于吡咯替尼的检测。在给药前、给药结束后10分钟内、给药后0.5小时、2小时、8小时、24小时、48小时、72小时、168小时和336小时采集血液样本用于GQ1001、TAb及fDM1检测。使用酶联免疫吸附测法（ELISA）和液相色谱串联质谱法分别测定血清中GQ1001、TAb和吡咯替尼以及血浆中fDM1的浓度。

共有15例HER2阳性转移性乳腺癌患者接受了GQ1001和吡咯替尼的治疗。所有患者（15/15）既往接受过曲妥珠单抗（或其生物类似物）治疗。33.3%的患者（5/15）既往接受过帕妥珠单抗治疗。本研究剂量递增阶段已完成，且未报告DLT。

Table 1. Demographics and Baseline Characteristics

15例患者的药代动力学数据表明，与既往报道的单药Ia期药代动力学数据相比，GQ1001联合吡咯替尼（320mg，qd）对GQ1001和游离DM1的血药浓度无显著影响。此外，在多次联合给药后，未观察到GQ1001的显著积累。GQ1001+吡咯替尼（320mg，qd）方案下的的吡咯替尼最大血药浓度范围约为103.0 ~ 169.5 μg/mL，与文献报道的吡咯替尼单药治疗的C _max （143 μg/mL）相当 ^[3] 。表明GQ1001与吡咯替尼联用后，GQ1001 ^[5] 、DM1 ^[6] 和吡咯替尼 ^[4] 的血药浓度均未发生显著变化。

在数据截止日期（2024年6月30日），中位随访时间为8.61个月（95% CI：6.83-15.08）。10例患者仍在接受治疗，最长治疗持续时间为523天。所有入组患者的12个月无进展生存期（PFS）率为73.5%，ORR为80%（12/15）。在6.0 mg/kg、7.2 mg/kg和8.4 mg/kg剂量水平下，ORR分别为75%（3/4）、100%（5/5）和66.7%（4/6）。未观察到新的不良事件。

Table 2. Summary of Overall Safety

Table 3. Clinical Efficacy HER2-positive MBC

Figure 3. Best Changess of Target Lesions in Evaluated MBC

Figure 4. Treatment Duration and Response in Evaluated MBC

药代动力学结果表明，GQ1001和吡咯替尼之间的药物相互作用风险非常低，该联用方案在经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者中显示出有前景的初步抗肿瘤活性。

在今年SABCS上，由我们中心发起的GQ1001联用吡咯替尼的IIT研究结果备受关注，吸引了国内外众多专家驻足观看和讨论。GQ1001是启德医药利用iLDC技术平台开发的新一代HER2 ADC，单药的global研究中在多种HER2阳性实体瘤中展现了良好的安全性和有效性。此次我们报道的GQ1001联用吡咯替尼在曲妥珠单抗经治的HER2阳性晚期乳腺癌中的研究，联用的方案取得了很好的效果，安全性较好，没有新增的毒性发生。15例入组患者中，ORR达到80%，其中1例患者CR，4例患者在组超过1年，1例患者在组已接近2年，且在持续获益中。我们也期待能入组更多暴露过Her2-Dxd ADC药物，探索在这类ADC药物耐药人群中的应用，满足未被满足的治疗需求。