生物药的阿喀琉斯之踵

HPC药闻药事 · 公众号 · · 2017-06-23 17:03

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阿喀琉斯之踵（Achilles' Heel），原指阿喀琉斯的脚跟，因是其唯一一个没有浸泡到神水的地方，是他唯一的弱点。后人 常用“ 阿喀琉斯之踵 ”比喻，即使是再强大的英雄，他也有致命的死穴或软肋。

《荷马史诗》：英雄阿喀琉斯是凡人珀琉斯和美貌仙女忒提斯的儿子。传说他的母亲为了让儿子炼成“金钟罩”，在他刚出生时就将其倒提着浸进冥河，使其能刀枪不入。但遗憾的是，因冥河水流湍急，母亲捏着他的脚后跟不敢松手，被捏住的脚后跟不慎露在水外，所以脚踵是最脆弱的地方，全身留下了惟一一处“死穴”，因此埋下祸根。长大后，阿喀琉斯作战英勇无比，但却被帕里斯一箭射在脚后跟而身亡。

1. 抗体药的阿喀琉斯之踵

自从人类发现免疫动物的抗血清可以用来对抗感染，抗体就登上了疾病治疗的舞台。最早的单抗治疗采用纯化的鼠源单抗，毫无疑问人体的免疫系统会将其视为异物，产生抗药抗体。对鼠源单抗产生免疫应答的认知，导致了工程抗体的发展。从人鼠嵌合抗体、人源化抗体，到后来的全人源抗体，抗体工程手段将单抗中的非人序列降到最低的可能性。根据经典的免疫学理论，免疫系统可以区别“自我”和“非我”的蛋白质序列。全人源抗体中没有非人的氨基酸序列，因此人体对其产生抗抗体的可能性应该极低。2002年，第一个全人源单抗阿达木被批准上市。然而，大规模的使用彻底证明，全人源抗体没有想象中的那么美好。接近一半的患者在一段时间后产生了抗药抗体，伴随而来的是严重的药效下降。抗药抗体的产生成为很多单抗药物临床使用的阿喀琉斯之踵。

2.经不起推敲的经典理论

免疫系统的主要任务，是保护机体免受外来入侵，同时不对机体本身的成分产生过度反应。经典的免疫学理论将其阐述为简单的“自我-非我”的二分法。抗原呈递细胞收集身体内的物质，将其分离成肽并呈递给T细胞。后者使用T细胞受体（TCR）扫描所提供的肽混合物，根据信号是否异源，决定是否触发免疫反应。那么问题来了。一个抗原呈递细胞同时携带着上千个“自我”抗原，其中可能仅混杂个别“非我”抗原，那么T细胞如何进行区分？上个世纪经典的免疫学理论告诉我们，这一步是通过胸腺对T细胞的“阴性选择”实现的，胸腺剔除与自身抗原反应的TCR，避免T细胞针对自身成分。每个幸存的T细胞上只表达一种TCR，像“锁与钥匙”一样识别“非我”抗原，激活免疫应答。

这套理论实际上非常经不起推敲。首先，免疫系统可以对自身与疾病相关的抗原（如肿瘤）反应，而通常忽视体内的许多无害的非自身蛋白质组抗原。其次，据估计自然界中的抗原肽至少在10的13次方，而体内的TCR库只有10的7次方量级，想要有效的保护宿主，需要构建一个比宿主生物大得多的免疫系统。另外，经典的“自我-非我”的免疫学理论，最大的问题是与进化论相违背：如果免疫反应是以内在序列差异为基础的，那么病原体将迅速模拟人体蛋白质组，从而永久躲避免疫系统。

3.生命的本质是算法？

生物药的阿喀琉斯之踵

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