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MET抑制剂五强现身，肺癌精准治疗格局如何改写？| 第一现场

研发客 · 公众号 · · 2024-09-24 15:14

正文

• 不同MET抑制剂中，卡马替尼展现 OS获益趋势和安全性优势；

• 两年OS成就METex14跳突NSCLC一线优选方案；

• 中国研究与真实世界研究进一步验证一线疗效 ；

• 颅内疗效显著，颅内病灶完全缓解率高 ；

• 唯一有证据支持适用于重度肝损患者的MET抑制剂。

近期，世界肺癌大会（WCLC）上展示的一项不同MET抑制剂治疗METex14跳突NSCLC患者的研究引起行业关注。METex14跳突是明确的致癌驱动变异，在NSCLC患者中的突变率约为1%～3%。据研发客不完全统计，全球已有5款针对METex14跳突NSCLC的MET抑制剂获批上市，分别是卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼和伯瑞替尼。

匹配调整间接比较（MAIC）评估发现，在一线治疗中，卡马替尼对比赛沃替尼、特泊替尼均展现出数值更优的总生存期（OS），死亡风险分别降低约47%和13%，谷美替尼由于OS尚不成熟未做比较。在安全性方面，无论在总体人群还是亚洲人群中，卡马替尼的治疗相关不良反应（TRAE）发生率均较低，尤其在亚洲患者中可将TRAE发生风险显著降低约10%。

不同MET抑制剂OS和TRAE对比来源｜WCLC

这不仅为医生和患者在临床实践中的用药选择提供了参考，也展现了卡马替尼具有OS获益趋势和安全性优势。

卡马替尼是全球首个获得美国FDA批准的MET抑制剂，近年来又相继在日本、欧盟、瑞士、巴西、新加坡等地上市，2023年全球营收已达1.54亿美元。随着今年9月中旬该药在国内多省市开出首批处方，中国市场有望成为该药新的增长点。

OS超2年，成就一线优选方案

从PoC到商业化蜕变，卡马替尼用了大约10年。这背后，一项代号为GeoMETry mono-1的核心注册临床研究功不可没。这项全球多中心II期研究共计纳入373例METex14跳突及MET扩增的NSCLC患者，他们根据MET状态、治疗线数不同被分配至7个队列。

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据悉，GeoMETry mono-1最初研究设计以MET扩增作为生物标志物，纳入不同基因拷贝数（GCN）的原发MET扩增患者。但随着后续研究明确METex14跳突是更为有效的治疗靶点，单药治疗疗效更为显著，METex14跳突NSCLC最终成为卡马替尼获批的适应症人群。

该研究的另一个特点在于不同队列独立入组，相互验证。其中，队列4和5b作为试验队列分别纳入了METex14跳突的经治和初治的患者。正是基于这两个队列的优异疗效，卡马替尼曾先后获FDA突破性疗法认定、优先审评资格，并于2020年5月在美国获加速批准。同年9月，mono-1研究结果全文正式发表于《新英格兰医学杂志》。

队列6和7是后来增加的验证性队列，纳入的也分别是METex14跳突经治和初治患者，由于结果与队列4和5b高度一致，卡马替尼也因此获得了FDA的完全获批。

来源｜诺华提供

在最新的队列5b+7汇总分析中，卡马替尼一线治疗METex14跳突NSCLC的客观缓解率（ORR）达68.3%，疾病控制率（DCR）为98.3%。中位无进展生存期（PFS）达12.5个月，中位OS达到25.5个月。

此外，患者报告结局（PRO）也显示，卡马替尼与受试者临床上有意义的咳嗽改善、生活质量提高，以及肺部症状恶化的延迟有关。全转录组分析表明，基线MET高表达与患者的最佳总体反应相关，而PD-L1表达则与反应无关。提示METex14跳突患者无论是否伴随PD-L1表达，接受卡马替尼治疗都有同等的获益。

GeoMETry mono-1研究还探索了液体活检（LDx）检测METex14与组织活检相比的一致性，并用以指导卡马替尼的疗效。研究显示，排除LDx无效结果时，这些患者的阳性百分比一致性（PPA）和阴性百分比一致性（NPA）分别为68.7%和100%，提示液体活检可作为组织活检的有效补充检测方式。且在通过液体活检确定为METex14跳突患者中，初治队列的ORR可达81.3%，mPFS为12.4个月，与组织活检指导的卡马替尼的疗效相似。

《中国肺癌杂志》曾在2023年6月发表的《MET14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识》中，用“优越”一词形容卡马替尼等多款高选择性单靶点MET抑制剂。原因是METex14跳突NSCLC一线接受化疗的整体疗效不佳，既往研究的中位OS仅为6.7个月。免疫治疗的疗效同样不理想，一线应用的ORR为17%～35.7%，中位PFS仅有1.9～4.9个月。

作为生存期超过2年的MET抑制剂，卡马替尼目前已被国际权威指南（如NCCN、ASCO）列为METex14跳突NSCLC的一线优先推荐。它的到来，不仅开启了MET领域靶向治疗的时代，也为患者带来快速缓解、延长生存的全新治疗选择。

复制“成功”，再添力证

卡马替尼在GeoMETry mono-1研究中取得的成功，能否复制到更广泛的人群？诺华用临床实践给出了肯定的答案。

一项专门针对中国人群的注册临床研究GeoMETry-C结果显示，在队列1可评估人群中，卡马替尼一线治疗METex14跳突NSCLC患者疗效显著，盲态独立审查委员会评估（BIRC）的ORR为61.5%，研究者评估（INV）的ORR为69.2，DCR为100%。87.5%的BIRC评估患者在基线后的首次评估中即达到最优缓解，提示该药起效迅速且病灶缓解程度深。在安全性方面，中国人群中所有级别不良事件（AE）及3～4级AE发生率均低于全球人群。

这表明卡马替尼治疗中国患者疗效与全球人群相似，且安全性更优。凭借全球和中国临床数据，卡马替尼已于今年6月在中国获批用于METex14跳突NSCLC一线治疗。9月14日起，该药已在北京、上海、广东、浙江、福建等多省市药店实现供货。

来源｜诺华提供

无独有偶，今年4月Future Oncology发表的一项真实世界研究US-RWE结果也验证了卡马替尼的疗效。该研究回顾性收集了来自全美国医疗网络自2017年1月开始一线治疗的287例METex14跳突晚期NSCLC患者，对比一线接受卡马替尼、免疫单药、免疫联合化疗、单纯化疗的临床结局。

结果显示，相比较以化疗和免疫治疗为基础的方案，卡马替尼作为METex14跳突NSCLC一线治疗肿瘤缓解更优，疾病进展的风险更低，生存期更长。具体而言，卡马替尼一线治疗的ORR可达73.4%，DCR为95%，中位PFS和中位OS暂未达到，18个月PFS率和OS率分别达68%和92.6%。

上述两项研究结果进一步证明了卡马替尼一线治疗数据稳定，并且能够在不同队列、不同人群、不同研究场景中相互验证。当然，这也离不开这款产品在早期分子设计和结构优化阶段打下的坚实基础，包括更精准地与MET激酶结构域结合，更高的c-MET受体激酶选择性，更优的METex14跳突肿瘤细胞抑制效力等。

颅内病灶控制率100%，进军脑转移

一项回顾性分析发现，METex14跳突NSCLC中约36%存在脑转移，其中17%在初诊时即存在，19%在疾病发展过程中发生，无论哪种都给患者生存质量和预后造成极大影响。

在动物模型中的研究显示，卡马替尼的脑脊液(CSF)-血浆比值高达0.34～0.89，提示其具有较强的血脑屏障穿透力。同时，该药还是转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）抑制剂，可有效抑制药物外排，使药物可以更好的发挥颅内疗效。这一点在多项临床研究中均得以验证。

在全球注册研究GEOMETRY mono-1中，基线有可测量颅内病灶的患者有13例，其中7例患者有颅内病灶应答，基于BIRC评估的颅内病灶缓解率（iORR）达54%；4例患者所有脑部病灶完全消退，颅内完全缓解率（iCR）达到31%；12例患者颅内病灶均未进展，颅内病灶控制率（iDCR）达92.3%。同时，该药颅内应答迅速，7例应答患者在首次评价时即有颅内缓解。

在中国注册研究GeoMETry-C和真实世界研究US-RWE中，同样观察到了卡马替尼一线治疗的突出颅内疗效。前者4例脑转移患者中2例颅内病灶完全缓解，iCR达到50%，iDCR实现100%；后者55例脑转移患者中48例颅内病灶获得缓解，iORR达87.3%，iDCR达到了96.4%。真实世界研究还发现，颅内病灶的控制可有效转化成长期的生存获益，且无论患者先前是否接受过脑部放疗、脑转移有无症状，卡马替尼都能保持优异疗效。

拿下肝损“高地”，为亚洲人群量身定制

疗效之外，安全性同样是评估药物的关键指标。

根据《MET14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识》，MET抑制剂最常见的不良反应为外周水肿，总体发生率大约为50%～60%。据文献报道，MET抑制剂导致水肿的潜在机制可能与其干扰HGF/MET信号通路有关，这种干扰会破坏血管内皮细胞的通透性平衡，从而造成组织水肿。

由于卡马替尼的半衰期短，只有3.5～6.3h，同时蓄积指数低，这提示卡马替尼具有更快的药物代谢且不易蓄积，可能与降低TRAE发生率有关。在中国注册临床研究中，该药所有级别外周水肿发生率为26.7%，且未报道 3级以上外周水肿事件，明显低于全球人群。接受卡马替尼治疗的低蛋白血症（可引起外周水肿的发生）发生率也较低（20.0%），且无≥3级事件发生。

肝毒性是MET抑制剂另一个备受关注的安全性问题。一方面是因为METex14跳突患者多为老年人，基线合并肝功能不全的患者比例增高。另一方面是肺癌患者接受多种抗肿瘤治疗均有肝损伤的风险，比如免疫治疗后任何级别免疫相关性肝损伤IMH的发生率约为0.3%～18%，几乎所有化疗药物都能够引起药物性肝损伤。

不同程度肝损伤对卡马替尼的暴露量无临床显著影响

来源｜诺华提供

临床研究发现，卡马替尼无论在全球人群还是亚洲人群，其谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）升高的发生率均较低，且大多为1～2级，无因肝毒导致死亡的病例。同时，不同程度肝损伤对卡马替尼的暴露量无临床显著影响，提示轻度、中度至重度肝功能损伤患者无需调整剂量。

这种低肝毒性对于患者而言意义重大。尤其在中国，肺癌患者合并乙肝感染率高于普通人。据Polaris国际流行病学合作组织推算，2016年我国一般人群中乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率为6.1%，而在NSCLC患者中HBsAg阳性率则高达15.3%。因此，中国患者用药需特别注意肝毒性和HBV再激活。

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