Nat Commun | 罗建沅/李婷婷/刘小云/陈军团队合作发现一个全新的抗衰老靶点以及针对该靶点的先导化合物

BioArtMED · 公众号 · · 2024-07-31 14:30

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尽管蛋白聚集与衰老以及衰老相关基本疾病的关系早有研究，然而在衰老过程中，具体是哪些蛋白发生了聚集，这些聚集的蛋白如何参与调控衰老过程并不清楚。并且，是否能通过抑制特定的蛋白聚集来延缓衰老也暂无相关报道。

2024年7月9日，北京大学基础医学院罗建沅教授联合李婷婷教授、刘小云研究员、陈军副教授的研究团队在Nature Communications上发表了题为“PKM2 aggregation drives metabolism reprograming during aging process”的最新研究成果。此研究发现，M2亚型丙酮酸激酶PKM2在衰老过程中会发生异常聚集，该聚集会抑制PKM2的酶活性以及糖酵解通路，进而加剧衰老表型的出现。通过两轮筛选，研究者鉴定到了能够抑制PKM2聚集的两个小分子化合物K35和K27。进一步的实验发现这两个小分子化合物能够延缓细胞和小鼠的衰老，恢复衰老小鼠的部分身体机能，并且延长小鼠的寿命。

该研究首先利用蛋白质谱技术和免疫荧光鉴定出在衰老过程中发生了异常聚集的蛋白PKM2，然后通过流式分选以及蛋白质谱鉴定出PKM2聚集体主要由PKM2以及其他糖酵解酶组成。进一步的生化实验发现，PKM2的聚集体会抑制PKM2的酶活性以及糖酵解通路。最后通过两轮筛选，筛出了能够抑制PKM2聚集以及延缓细胞和小鼠衰老的小分子化合物。

该研究首次发现了通过聚集来调控衰老进程的PKM2蛋白，并针对该靶点通过高通量筛选鉴定到了小分子的蛋白解聚剂，为针对该靶点开发抗衰老药物提供了先导化合物。该研究也为针对衰老过程中异常蛋白聚集来开发抗衰老药物提供了潜在策略。