陈列平：免疫检查点阻断副作用大，免疫正常化才是肿瘤免疫治疗的出路

来自首届“华人科学家生物医药创新转化 30 人高峰论坛”报道

在此高峰论坛上，陈列平教授作了题为 “ What Have We Learned from Anti-PD Therapy? ”（抗 PD-1/PD-L1 肿瘤免疫治疗 : 我们学到了什么 ? ）的主旨演讲。陈列平教授，美国耶鲁大学 UTC 癌症研究教授，免疫学、医学（肿瘤学）和皮肤病学教授，耶鲁癌症中心免疫学部联合主任。陈列平教授已是肿瘤免疫治疗领域的开路先锋，其成就世界瞩目。

陈列平教授主题演讲

在讲座中，陈教授回顾总结了肿瘤免疫研究的历史和现状后，提出了目前所采取的两种肿瘤免疫疗法的策略可总结为： 免疫增强， 即增强 正常的 免疫机制，就是传统意义上不断扩大和增强免疫的过程；免疫 正常化（ Normalization ） ，即矫正 缺陷的 免疫机制，则是使免疫回归人体自然的水平。

免疫正常化 VS 免疫增强漫画

陈教授生动的比喻这个过程就像水管系统（如上图），“我把这两个概念上的区别画成了这个图，水从水管流是一个正常的现象，有的时候水管中间出现了一个薄膜或障碍，会阻断水的流动，肿瘤免疫反应其实就是这个东西，在某一个地方阻断，这个地方就是肿瘤反应，是肿瘤周边的情况。出现这种问题有两个截然不同的方式解决：一是免疫增强，免疫增强就是我们加大水压，把这个管放大到我们能够达到的高度，也就是把免疫增强提升到一个高度，升到人体可以承受的范围，很多诊断就是以这个概念为出发点来设计的，用超生理治疗打进去以后以病人耐受的程度最大限度的治疗，确实是有效果，CAR-T正在兴起，但代价就是超生理剂量的使用会造成毒性比较大；而另外一种方法是免疫正常化，意思是我们可以选择性的把这个阻碍去掉，不需要增加整个免疫系统的能力，去掉这个阻碍就回到了通畅状态，PD-1、PD-L1的治疗便是选择性的找到免疫系统出现问题的地方，然后把这个问题纠正。”此比喻生动形象地向我们说明了这两种思路的对比。

基于目前在肿瘤免疫疗法临床应用的实战总结和经验，陈教授开创性地指出：此前学界所广泛接受的“免疫检查点阻断”（Immune Checkpoint Blockade）策略的提法，实际上是具有误导性的（misleading）。原因在于肿瘤发展进程中，免疫改变仅存在于肿瘤局部微环境，而更宏观的外周免疫系统一般改变不大。而全身性的“阻断免疫抑制”给病人带来的副作用，会使得病人在因疗法获益的同时也忍受着巨大的痛苦。