近日，美国威尔康奈尔医学院Juan R. Cubillos-Ruiz研究团队在Nature杂志在线发表题为Transgelin 2 guards T cell lipid metabolism and antitumour function的研究论文。该研究揭示TAGLN2降低引起的FABP5膜定位缺陷是T细胞功能失调的原因之一，并指出靶向TAGLN2-FABP5通路在实体瘤中增强细胞免疫治疗效果的新靶点。首先，作者发现高级别浆液性卵巢癌（high-grade serous ovarian cancer，HGSOC）患者腹水、肿瘤浸润和外周血CD8+T细胞的脂质摄取障碍。HGSOC腹水上清也能诱导正常CD8+T细胞的脂质摄取障碍，伴随FABP5表达的下降。然而，过表达FABP5并不能恢复HGSOC腹水诱导的脂质摄取障碍FABP5。流式分析表明，虽然HGSOC患者腹水、肿瘤浸润和外周血CD8+T细胞整体FABP5水平不变甚至增高，但细胞膜表面FABP5水平显著降低，提示OC肿瘤免疫微环境破环FABP5的膜表面分布，进而抑制脂肪酸摄取。STRING数据库分析发现FABP5与多种骨架蛋白相互作用。后续IP-MS鉴定TAGLN2是FABP5的结合蛋白。在T细胞中选择性敲除TAGLN2（Tagln2fl/flCd4cre）后，小鼠胸腺和外周T细胞比例正常，但脾脏中央记忆性CD8+T细胞显著降低。有趣得是，TAGLN2和FABP5共定位在WT细胞膜，而敲除TAGLN2后FABP5主要定位在细胞核。值得注意的是，TAGLN2-/-T和FABP5-/-T细胞脂质摄入均降低，虽然在FABP5-/-T细胞中过表达FABP5不能恢复脂质摄取，过表达TAGLN2可以在WT细胞促进脂质摄取但并不能在FABP5-/-T细胞中恢复脂质摄取。这些数据表明TAGLN2促进FABP5的膜定位后支持脂肪酸摄取。紧接着，作者发现人和小鼠肿瘤相关CD8+T细胞TAGLN2水平降低，且HGSOC腹水诱导CD8+T细胞TAGLN2水平降低。在Tagln2fl/flCd4cre小鼠中构建OC模型，发现TAGLN2敲除并不影响脾脏、腹水和网膜CD4+/CD8+T细胞，但网膜PD-1+TOX+耗竭性CD8+ T细胞显著增加，表明T细胞TAGLN2缺失与CD8+T细胞功能失活有关。什么因素导致肿瘤相关CD8+ T细胞TAGLN2水平的降低？作者发现Tagln2基因promoter区CNS1具有内质网应激（endo stress，ERS）相关的转录因子结合位点，例如XBP1s、ATF4和ATF6。考虑到ERS与T细胞失能有关【3, 4】，作者假设T细胞内ERS与TAGLN2有关。实验证实CD8+T细胞在ERS情况下TAGLN2表达降低。IRE1α、PERK和ATF6缺陷小鼠T细胞类似实验发现只有IRE1α缺陷时ERS不再引起TAGLN2降低。同样地，IRE1α下游XBP1s缺陷时ERS也不能引起TAGLN2降低。相反，MKC8866（IRE1α抑制剂）可以增加ERS对TAGLN2的诱导表达，但并不能在XBP1s缺陷时增加ERS对TAGLN2的诱导。与此同时，CHIP结果证实CD8+T细胞在ERS时XBP1s结合在TAGLN2的promoter区。既往结果表明NF-κB作为转录因子促进TAGLN2 的表达【5】，荧光素报告实验表明XBP1s阻断NF-κB对TAGLN2 的诱导表达。另外，Xbp1sfl/flCd4cre小鼠OC造模后CD8+T细胞TAGLN2、Ki-67和CD44表达都增加。总之，这些结果表明肿瘤微环境引起ERS驱动IRE1α–XBP1s通路抑制T细胞中TAGLN2表达介导T细胞功能失调。基于上述结果，作者猜测ERS介导的TAGLN2-FABP5下调抑制T细胞脂肪酸摄取进而抑制脂肪酸氧化代谢供能。首先，在ERS条件下，IRE1α-/-和XBP1s-/-T细胞FABP5膜定位增加，且脂质摄取也增加。其次，seahorse实验表明ERS刺激的CD8+T细胞氧化磷酸化能力显著降低，而过表达TAGLN2可以恢复ERS受损的线粒体代谢。这些结果表明TAGLN2参与维持T细胞的代谢适应能力。最后，作者检测是否在T细胞中过表达TAGLN2可以增强抗肿瘤能力。作者在一种治疗OC的CAR-T细胞（chimeric endocrine receptors，CER，靶向FSHR亚基）中过表达TAGLN2。体内实验证实，相比于对照组，TAGLN2过表达CER具有更好的治疗效果，表现为肿瘤减少和存活期显著延长。流式结果表明TAGLN2过表达CER细胞IFNγ、TNF和granzyme B表达增加。这些结果表明TAGLN2显著改善T细胞抗肿瘤能力。综上所述，这项研究揭示免疫微环境诱导T细胞耐受的一种新型机制，即诱导内质网应激促进XBP1s对TAGLN2-FABP5的抑制，降低T细胞脂质摄取进而引起T细胞线粒体代谢导致功能受损，同时为改善实体瘤的免疫治疗提供新的靶点。https://doi.org/10.1038/s41586-024-08071-y制版人：十一
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