本文主要介绍了陕西师范大学团队在Cell子刊Cell Metabolism上发表的关于肠道微环境研究的文章。该研究围绕低聚糖与肠道微生物组之间的相互作用展开，重点关注低聚糖对肠道细胞（IEC）的影响，包括其与热休克蛋白的结合，以及这一结合如何通过影响IEC的外泌体中的miRNA进而改变肠道微生物群。
文章聚焦于低聚糖与肠道微生物组的关联性研究，特别是水苏糖与IEC细胞的相互作用。研究通过假设迭代推进，提出低聚糖可能通过附着在IEC表面，影响其与膜蛋白的结合。
研究发现水苏糖可以结合到IEC的膜表面的热休克蛋白‘H’，进而通过影响外泌体的分泌和其中的miRNA种类及数量来影响肠道微生物群。通过粪便miRNA移植实验，证实了低聚糖→miRNA→肠道微生物的变化关系。
文章逐步迭代假设并验证，提供了肠道微生物与肠道细胞间互作的见解。但机制验证不够具体，对于某些结论的推广存在局限性。
这篇文章对于理解肠道微生物组与肠道细胞间的相互作用有重要意义，为研究肠道健康和疾病治疗提供了新的视角。未来研究可进一步深入探索具体的分子机制，以及这一发现的临床应用潜力。
肠道微生物组学或者说肠道微生态，其实也算是近几年的研究热点，特别是肠道细胞与微生物群之间的关联性。今天讲的这篇文章是陕西师范大学团队，发表在27.7分的Cell大子刊 Cell Metabolism上的文章。这篇文章从假设的提出，到一步步的验证，都是基于肠道内不被吸收的低聚糖来的，整个文章推进的过程中，我们也可以看到假设的迭代（科研假设的提出，以及假设的迭代，是一个课题能够成立并推进的基础，不清楚科研假设以及假设迭代过程的话，可以去看看《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》）。我们就来看看，Cell子刊上的肠道微环境研究都做了点啥：
低聚糖其实一般被认为不会被肠道吸收，但有的低聚糖的确又有一定的作用，他们研究的是水苏糖，这种低聚糖无法被IEC（肠道上皮细胞）。但他们通过荧光定位发现，水苏糖可以结合到IEC的膜表面。那么问题来了，水苏糖结合到了IEC的什么蛋白上呢？（这就是提出的第一个假设，不被吸收的水苏糖，可以附着在IEC的表面，可能也就参与了与某个膜蛋白的结合，提出这样的假设之后，进一步的验证就应该是分析水苏糖具体结合的膜蛋白，而这个实验研究是可以证伪的，验证假设后才能逐步推进课题，不清楚科研假设提出的话，可以去看看《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》），通过对IEC膜蛋白的提取分析并验证，他们发现水苏糖可以结合膜上的热休克蛋白“H”：
由于这个热休克蛋白“H”参与的是参与MVB（多泡体）和质膜融合的，会促进外泌体的分泌。于是他们就迭代了假设，假设低聚糖通过结合热休克蛋白“H”影响了IEC的外泌体分泌。结果发现低聚糖通过结合热休克蛋白“H”的确对外泌体产生了影响，而在对外泌体中miRNA进行了测序后，他们发现，通过低聚糖和热休克蛋白“H”的结合，IEC外泌体中的miRNA种类和数量也都发生了明显的变化（下面这个火山图，就显示了变化倍数以及变化的显著性，不清楚的话，可以去看看《夏老师带你读文献》复习下）：
由于IEC外泌体中miRNA的变化，势必会对肠道粪便中的miRNA产生影响。于是他们就分析了使用低聚糖后，对于粪便中miRNA的总体的谱系变化。结果发现，该低聚糖处理后的确改变了肠道中miRNA的数量和种类。（其实这就已经是一步步通过假设迭代推理推进课题的过程了，通过水苏糖与热休克蛋白“H”的结合，推导出可能会影响IEC的外泌体，通过外泌体中miRNA分析，发现了表达的差异性，然后又将IEC外泌体中的miRNA变化，推导到了肠道中miRNA的变化。这就是假设迭代的一个过程，只有通过这样的假设迭代，才能推进课题的进展，不清楚假设迭代的话，可以去看看《信号通路是什么鬼？》系列、《列文虎克读文献》和《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》）：
而低聚糖结合热休克蛋白“H”，所产生的粪便中的miRNA变化，直接影响的应该是肠道内微生物的变化。于是他们进一步筛选了低聚糖结合热休克蛋白“H”后，影响的肠道微生物的增殖。结果发现低聚糖处理后，肠道中乳杆菌的增殖明显增加了：
为了说明低聚糖→miRNA→肠道微生物的变化，他们提取了低聚糖处理后的粪便miRNA，并在灭菌后进行了粪便miRNA的移植。结果发现低聚糖诱导的产生变化的miRNA，的确能影响被移植小鼠肠道菌体的变化。（下面的Circos图，就展示了miRNA的靶标和KEGG信号通路的富集，可以看出这些miRNA靶向的基因，与细菌基因翻译和能量代谢相关，看不懂Circos图的话，可以去看看《夏老师带你读文献》）。也就是说低聚糖→miRNA→肠道微生物的变化，是可以形成一个轴向关系的：
接着他们从低聚糖处理后，产生表达降低的几个miRNA中找出了两个，使用这两种miRNA对乳杆菌进行了处理，结果发现这两种miRNA可以有效抑制乳杆菌增殖。也就是说低聚糖很可能是通过抑制这两种miRNA的表达，促进了乳杆菌的增殖（这个结果怎么说呢？其实还是有待商榷的，由于涉及的miRNA太少，仅仅是作为验证的miRNA，并不能宏观地说明乳杆菌增殖的这一过程中的具体miRNA调控，由于命题外延的不同很可能导致肯定后件的逻辑谬误，不清楚命题外延和肯定后件逻辑谬误的话，可以去看看《列文虎克读文献》、《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》和《信号通路是什么鬼？》系列）：
既然肠道中miRNA可以使得肠道微生物产生变化，那么肠道微生物，是否也会反馈影响粪便中miRNA的变化呢？于是他们用肠道粪便菌群移植的方式，来分析微生物对肠道IEC的影响，结果发现粪便菌群移植后，会影响肠道miRNA的谱系。也就是说肠道中低聚糖诱导的IEC外泌体miRNA变化，会引发粪便菌群变化，而菌体变化又会反馈影响IEC的miRNA表达谱系：
最后就形成了这样的示意图，水苏糖这种低聚糖，通过结合IEC膜表面的热休克蛋白“H”，影响了IEC的外泌体分泌，其中外泌体包裹的miRNA也会产生变化，而外泌体被分泌至粪便后，改变了肠道粪便的miRNA含量，造成了肠道微生物的增殖变化。同时，肠道微生物也会反馈影响miRNA的谱系变化：
这篇文章有意思的是，在逐步推动和不断迭代假设的过程，由于整篇文章基本上都是一个宏观的叙事，所以对于机制的验证就没有这么具体了。总的来说，这是一篇不错的肠道菌群以及肠道上皮细胞与菌群直接互作的研究文章。好了，今天就先策到这里吧，有兴趣的话可以看看原文，祝你们心明眼亮。
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