国自然方向|从“线粒体”角度研究“炎症”和“细胞衰老”的一个新热点

今天我们介绍一个研究线粒体与炎症反应、细胞衰老的新方向 —— 线粒体 dsRN A（双链RNA） 。

其实从线粒体角度研究细胞衰老和验证已经有很多不同的方向了，

驻留型巨噬细胞介导的 线粒体转移 通过抑制平滑肌细胞衰老延缓糖尿病血管老化的机制研究

NAMPT 下调介导 mtDNA /cGAS/STING 信号通路参与视网膜色素上皮细胞衰老作用及机制

而 线粒体 dsRNA 的项目则非常少，但是已经有不少高分文章了，是一个很值得做和申报的方向。

比如这篇今年发表在 Mol Cell 期刊 上的研究发现 m5C RNA 修饰酶 NSUN4 作为人类细胞中 mt-dsRNA 表达的关键调控因子，通过在 mtRNAs 上引入 5- 甲基胞嘧啶（ m5C ）修饰， 进而被补体 C1q 结合蛋白（ C1QBP ）识别，后者招募多聚核糖核苷酸转移酶促进 RNA 降解和细胞质释放，随后激活免疫反应 ：

这篇 Cell Research 期刊 的研究发现 腺嘌呤核苷转位酶 -2 （ ANT2 ）在线粒体内膜中作为哺乳动物 RNA 的转位通道 （独立于其 ADP/ATP 转位酶活性），通过 ANT2 的线粒体 dsRNA 外排能触发天然免疫反应 ，抑制这一过程则可减轻体内炎症 ：

而这篇 Nature communications 期刊 上的研究则关注 线粒体双链 RNA （ mt-dsRNA ）释放至细胞质在 衰老细胞及其对衰老相关炎症分泌表型（ SASP ）的影响 ：

研究发现， mt-dsRNA 的释放是衰老细胞的普遍特征，并且是其炎症分泌表型的关键驱动因素 。研究发现 抑制线粒体 RNA 聚合酶、 dsRNA 感应器 RIGI 和 MDA5 ，或炎症信号蛋白 MAVS ，均可减少 SASP 活性但保留衰老的其他标志 。 PNPT1 和 ADAR1 对减轻 mt-dsRNA 的积累和 dsRNA 的炎症活性至关重要，线粒体融合蛋白 MFN1 （而非 MFN2 ）在 mt-dsRNA/MAVS/SASP 轴活化中发挥关键作用 。在与临床问题的关系上， 纤维化和老化组织中的衰老细胞表现出线粒体 dsRNA 活化富集的特点，抑制线粒体 RNA 聚合酶可减少与衰老相关的全身炎症。