3月20日，来自多伦多大学的科学家团队在Nature杂志发表重要论文。研究者们创建了一个新的平台，访问了整个人类蛋白质组，以鉴定能够影响其他蛋白质稳定性的“效应蛋白（effector proteins）”。该研究是科学家们首次在这种规模级别寻找“效应蛋白”，且发现了许多可用于蛋白降解剂、蛋白稳定剂开发的新“效应蛋白”。

具体来说，该研究在14000个基因中发现了600多种新的效应蛋白。超过200种新的效应蛋白能够有效地降解目标蛋白，而大约400种效应蛋白能够稳定目标蛋白。

目前用于靶向蛋白降解和稳定的效应蛋白分别是 E3泛素连接酶 （E3 ubiquitin-ligases）和 去泛素 酶 （deubiquitinases）。在细胞中，E3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞内的蛋白粉碎机（即蛋白酶体）会处理掉被标记的靶蛋白。相反的，去泛素酶从蛋白质上去除泛素标签，从而防止蛋白质被蛋白酶体识别和降解。

这项最新研究发现，不同E3泛素连接酶降解与之接触的靶蛋白的程度有很大的不同。研究小组甚至 发现了4种“超强E3泛素连接酶”（angry E3） ，这些E3泛素连接酶不受其它因素 （如目标蛋白在细胞中的位置） 的影响，始终能降解目标蛋白。

一个特别令人惊讶的发现是， 一些用于靶向蛋白降解的最强效应器，是E2偶联酶（E2 conjugating enzymes），而不是E3连接酶。 它们与E3连接酶的不同之处在于，它们参与蛋白质降解的早期步骤，而不是直接engage靶蛋白。由于E2连接酶不被认为容易成药，它们直到最近才被用于靶向蛋白降解。这项研究揭示了E2连接酶这类更强的效应器未被开发的潜力。

E2偶联 酶 UBE2B 是一 种有效的邻近依赖性降解剂 （来源：Nature）

该研究还揭示，效应器KLHL40可能被用于开发靶向蛋白稳定剂，以治疗骨骼肌疾病。效应器FBXL12和FBXL15介导的靶向蛋白降解可能用于治疗慢性髓系白血病。

“通过诱导接近（induced proximity）来靶向蛋白质是一个新的有前途的生物医学研究领域。我们的研究发现了大量新的效应蛋白，这些蛋白值得进一步探索用于新药研发的潜力。”领导该研究的分子遗传学副教授Mikko Taipale说道。

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参考资料：

[1] https://www.nature.com/articles/s41586-024-07224-3

[2] https://thedonnellycentre.utoronto.ca/news/toronto-researchers-devise-new-method-find-proteins-targeted-treatment-disease