插图：Asia Wójtowicz
关于食物与免疫的关系有很多说法。而科学家正在研究营养能如何影响免疫系统，达到促进健康和治疗疾病的目的。
来源 | 自然系列（ID：nature-portfolio）
撰文 | Nic Fleming
间歇性断食能重启你的免疫系统。植物基饮食可促进“有益”菌生长。早上不要喝咖啡了：蘑菇茶具有抗癌功效。凡此种种，将健康、饮食和免疫挂钩的理论，充斥在各种文章中，不断轰炸着消费者。
在标题和商品标签的背后，许多这类理论通常缺乏足够的科学证据。一定程度上是因为用严格的研究记录人们的饮食和饮食的影响是个不小的挑战。此外，动物和细胞研究结果与人类健康的相关性也不明确，有时这些相关性还会在商业利益的驱使下被夸大，让人们对营养科学感到不信任。
在过去五年里，研究人员使用创新手段研究营养免疫学，逐渐弥补了这个信任缺失问题。虽然营养学专家一直在研究广义上的地中海饮食或西方饮食，但如今他们也有工具能了解细分饮食类型和特定饮食成分的短期影响——无论好的还是坏的影响，同时还能研究食物作用于免疫系统的底层分子机制。
该领域正在吸引大量关注和经费。4月，《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）发表了关于营养、免疫和疾病的一系列综述文章，1月美国在华盛顿特区举办了首个Food is Medicine峰会，该峰会探讨了食品安全、饮食和慢性病之间的关联。
有些人认为，现代饮食，特别是西方世界的饮食，改变了我们的免疫反应，破坏了我们的免疫韧性。其他乐观的人认为，饮食可以帮助治疗一系列健康问题，如癌症和狼疮一类的慢性免疫疾病。
虽然还在早期，但领域内的许多科学家都很有信心。“我们越来越了解如何通过单一成分或各种食物成分的组合来调控你的免疫系统，”德国汉堡大学附属埃彭多夫医院的免疫学家Francesco Siracusa说，作为一种潜在疗法，“个性化营养学在过去五六年里的兴起令人激动。”
纤维与脂肪
希波克拉底时代以来的内科医生一直在寻找饮食与健康之间的关联。1912年，波兰生物化学家Casimir Funk提出，缺少他称之为“维生素”的必要营养物质就会导致坏血病和佝偻病等疾病，日后对维生素的进一步研究证实了这些必需营养素对免疫的重要性。
过去10年里，越来越普及的“组学”技术可以对细胞或组织内的基因和蛋白质这类生物分子进行分类和分析，帮助揭示不同饮食和饮食成分影响免疫系统以及健康的机制。
许多实验室都希望能利用免疫系统治疗当下相当急迫的健康问题之一：肥胖。华盛顿大学医学院的免疫学家Steven Van Dyken一直在研究通常由过敏原和寄生虫触发的一类免疫反应，看看这种反应是否能调控代谢。
他和其他人发现，蘑菇、甲壳类动物、可食用昆虫体内富含的一种名为甲壳素（chitin）的饮食纤维能激活这种免疫反应，即2型免疫。Van Dyken和他的团队想知道甲壳素含量高的饮食会对代谢产生哪种影响。
为此，他们给小鼠喂食这类饮食，发现小鼠的胃比正常饮食的小鼠的胃拉伸得更大。这种拉伸会激活2型免疫，继而触发一种消化甲壳素的酶。而抑制这种酶的作用有很明显的好处：经过遗传修饰而无法产生这种酶的小鼠和普通小鼠同时进食甲壳素时，前者的增重更少，体脂更低，胰岛素敏感性更好[1]。甲壳素还能使胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平上升——GLP-1是Ozempic（司美格鲁肽）等类似减肥药模拟的一种激素，这种激素能帮助抑制食欲。
曼谷售卖的这种可食用昆虫含有大量名为甲壳素（chitin）的纤维，甲壳素或能用于治疗肥胖。来源：Enzo Tomasiello/SOPA Images/LightRocket/Getty
调节甲壳素、免疫和健康三者间的关系——比如通过降低甲壳素消化酶的水平——有助于食欲抑制药物等疗法的开发。Van Dyken说：“之前的研究显示，甲壳素可激活类似的人类免疫反应。”他说，用甲壳素和这个酶来微调这种免疫反应或“是肥胖等代谢病的一个治疗靶点”。Van Dyken是使用甲壳素和这种酶治疗呼吸道疾病和代谢病的专利发明家。
肥胖、免疫和健康之间的关联远不止这些。牛皮藓是一种皮肤细胞会形成干燥鳞状斑块的自身免疫性疾病，在肥胖症患者中的发病率是普通人的两到三倍。而减重已被证明能改善牛皮藓症状。
美国埃默里大学医学院的免疫学家李超然想了解，肥胖会如何破坏皮肤的免疫系统。之前的研究显示，高脂饮食会激活引起炎症的免疫细胞，从而造成牛皮藓的出现。利用RNA测序技术，李超然和团队“盘点”了瘦小鼠的皮肤免疫细胞，发现一个T细胞群一直负责监察会导致牛皮藓的炎症[2]。可是，当他们在高脂饮食的肥胖小鼠中寻找相同的细胞时，他们发现这个水平低了很多，而牛皮藓炎症水平升高了。在搜索牛皮藓患者细胞研究的数据时，李超然发现小鼠体内的这些细胞也受到了破坏。
虽然李超然研究的是这方面的基本机制，但他希望他的研究能帮助提升对该疾病的疗法。
饱与饥
如果暴饮暴食和肥胖对身体有很多伤害，那么克制进食是否就能起到反作用呢？免疫系统是否也扮演了关键角色？
越来越多的证据表明，断食能降低各种疾病的风险，包括高血压、动脉粥样硬化、糖尿病和哮喘——这种作用有时是通过免疫系统实现的。比如，断食被证明能减少循环血单核细胞的数量，这种体内抵御外来入侵者的细胞也是多种自身免疫疾病的标志[3]。
一些研究人员认为，基于这些证据，他们能在病人无需少吃的情况下治疗这些疾病。比如，中国科学技术大学的神经科学家占成试图研究脑干内帮助调控免疫系统的一组神经元，看看操控它们是否能得到预期的效果。
在1月发表的一篇论文中，占成和他的团队证明了这些神经元在断食小鼠的脑内会被激活，而且这些神经元能使T细胞从血液、脾脏、淋巴结中撤回到它们的中枢器官——骨髓[4]。占成还利用一个有自身免疫疾病多发性硬化的小鼠模型证明，这些神经元的持续激活会显著缓解瘫痪，预防疾病相关减重，提高生存率。
占成表示，这类研究结果或让我们“收割”断食的好处，同时又不用挨饿。他说：“这些神经元能用电刺激、小分子或其他方式激活。”
虽然支持断食作为疗法的证据在过去十年里不断增多，但减少热量摄入可能在某些情况下是有害的。比如，断食可能会影响免疫反应。在去年发表的一项研究中，纽约西奈山伊坎医学院的免疫学家Filip Swirski和他的同事发现，断食小鼠血液中循环的单核细胞数量减少了90%，这些细胞在“来源地”骨髓中的数量则增加了[5]。
当小鼠在断食24小时后重新进食，异常多的单核细胞会重新涌入血液中，导致单核细胞增多症，这种症状常与传染和自身免疫疾病有关。这些断食后的单核细胞比普通细胞的寿命更长，诱发炎症的阈值也比通常情况更低。当研究团队让断食小鼠感染铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）——常导致细菌性肺炎——这些小鼠比非断食对照组的死亡时间更早、死亡数量更多。
Swirski认为身体会储存单核细胞，作为能量储备较低时的保护机制。不过，如果断食时间过长，坏处就会大于好处。
今后仍需开展进一步研究理解该研究对人类的意义，但Swirski表示，这或许警告我们不要过度断食或长时间断食。“有很多证据证明断食是有益的，但有时候平衡很重要，不能让身体挑战极限。”Swirski本人一般会跳过午餐，“但我肯定不想过度断食。”
断食能在数小时内达到重新分配免疫细胞的效果。其他饮食改变能让免疫产生类似的快速短期变化。搞清楚这些变化对于研究人员很有帮助，部分是因为这有利于避开会影响长期饮食变化研究的混杂因素，Siracusa说。他研究过“大餐”的影响，即过度进食高能量、高脂食物。
Siracusa和同事让小鼠连续三天“放纵”进食低纤维、高脂饮食，再连续三天回归正常饮食，然后重复这个循环。切换成高脂饮食会抑制免疫，让小鼠更易出现细菌感染[6]。这会降低特定T细胞数量和功能，这些T细胞本来能帮助身体发现和记住病原体；进一步测试显示，缺少纤维会破坏肠道微生物组，而肠道微生物组能支持这些T细胞。Siracusa说：“我很诧异，只改变三天的饮食就能看到对适应性免疫系统细胞的巨大影响。”
当Siracusa让6名人类受试者从高纤维饮食切换到低纤维饮食时，他也看到了对T细胞的类似影响。这种影响——和所有节日大餐一样——都是暂时性的，但Siracusa认为，研究与饮食改变有关的早期免疫事件或揭示慢性免疫疾病的病因。但他强调他不会基于这个小规模的原理验证实验就做出饮食推荐。此外，对小鼠研究只能作为人类研究的线索。
人类试验
在人类中证实这些线索是个挑战。你很难精确操控受试者的长期饮食，并让他们准确回忆和记录他们每天吃了什么。“一种方式是让人们每天只吃你给他们的食物，” 美国国立糖尿病、消化和肾脏疾病研究所整合生理学家Kevin Hall说，“但我们知道，当你这么做时，他们平均会在研究外再吃400卡的食物。”
所以，Hall和他的同事想更进一步。在过去十年里，他们开展了一系列试验，让志愿者同意被关在研究医院的病房里，这样他们的饮食就能严格控制，他们的反应也能监测。
虽然Hall的主要目标是研究不同饮食对代谢和身体构成的影响——比如他的团队研究了过度加工食物对增重的影响，在2024年的一项研究中，他与时任美国国家过敏和传染病研究所免疫学家Yasmine Belkaid 共同研究了不同饮食导致的免疫系统的改变。
一名接受四周饮食研究的受试者在美国国立卫生研究院的一个房间内醒来。来源：Christine Kao
Hall和目前为巴黎巴斯德研究所主席的Belkaid招募了20名成年人住院4周，并在前两周随机接受生酮饮食（以动物制品为主，结合低碳水）或是纯素低脂饮食中的一种，后两周再交换食谱。血液样本显示，不管换成哪种饮食都与不同免疫细胞数量的变化及其中被激活的基因种类的变化有关[7]。
在接受生酮饮食时，受试者T细胞和B细胞水平和活性均有上升，这些T细胞和B细胞是适应性免疫系统的组成部分，适应性免疫系统对产生识别特定敌人的“精确”反应。接受纯素饮食的人会有更强的固有免疫反应，这类反应更快，比适应性免疫的特异性更低。Belkaid很高兴能看到这些清晰的结果，对这方面的临床前景也很激动。但她拒绝在这个阶段基于这些发现给出饮食建议。虽然还有年龄、遗传学和体重上的差异，但她说，“我没想到能在两周内看到免疫系统的趋同反应，”她说，“下一步是在临床试验中测试对特定疾病的饮食干预，这些试验会和药物试验一样严格。”
Hall的团队正在考虑招募狼疮患者，以比较不同饮食的作用。其他人已经对生酮饮食作为牛皮藓[8]和1型糖尿病[9]的附加疗法进行了初步研究。还有很多研究正在探索利用饮食和营养来增强辅助免疫系统抗癌疗法的效果[10]。2021年发表的一项研究发现，摄入更多的饮食纤维与接受化疗的黑色素瘤患者的生存率提高有关，而有黑色素瘤和进食低纤维饮食的小鼠其肿瘤周围的杀伤性T细胞数量更少——杀伤性T细胞能攻击肿瘤细胞[11]。
Belkaid承认仍有很多工作要做，才能揭示特定饮食对患有不同疾病人士的免疫系统的影响。不过，她和Siracusa在内的很多免疫学家感到乐观，相信他们正在发现的机制是实现用个性化饮食治疗各种疾病的第一步。“我能想象在十年后，我们会有严格的饮食建议针对各种临床场景，”她说，“我认为高度知情的营养学的临床前景是不可估量的。”
参考文献：
1. Kim, D.-H. et al. Science 381, 1092–1098 (2023).
2. Sivasami, P. et al. Immunity 56, 1844–1861 (2023).
3. Jordan, S. et al. Cell 178, 1102–1114 (2019).
4. Wang, L. et al. Nature Neurosci. 27, 462–470 (2024).
5. Janssen, H. et al. Immunity 56, 783–796 (2023).
6. Siracusa, F. et al. Nature Immunol. 24, 1473–1486 (2023).
7. Link, V. M. et al. Nature Med. 30, 560–572 (2024).
8. Castaldo, G. et al. J. Proteome Res. 20, 1509–1521 (2021).
9. Leow, Z. Z. X., Guelfi, K. J., Davis, E. A., Jones, T. W. & Fournier, P. J. Diabet. Med. 35, 1258–1263 (2018).
10. Golonko, A. et al. Cell Death Dis. 15, 254 (2024).
11. Spencer, C. N. et al. Science 374, 1632–1640 (2021).
原文以Your diet can change your immune system — here’s how标题发表在2024年10月16日《自然》的新闻特写版块上
© nature
Doi：10.1038/d41586-024-03334-0
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