原创 | 强生终止两个潜在重磅药物开发

今天强生宣布将终止其IL6抗体、关节炎药物sirukumab的临床开发，并停止招募另一个重要在研药物、CD123抗体talacotuzumab（AML）的一个关键二/三期临床试验。Sirukumab是强生与葛兰素合作开发的项目，葛兰素此前已率先放弃。虽然疗效不错但临床试验中死亡的35人有34人发生在用药组，结果被专家组以12：1拒绝支持其上市，FDA随后要求提供更多安全数据。Tala停止招募病人的原因没有公布，但根据CD123双特异抗体、CAR-T、以及免疫毒素的不良安全记录，安全性可能也是罪魁祸首。

新药要上市需要显示收益大于风险，即疗效比毒性低。虽然这是一个模糊的概念，但是新药和标准疗法比患者可能得到的收益必须值得患者忍受的副作用、或承担的严重毒性风险。显然如果市场上已经有一些药物，新的药物达到这个标准的难度要加大。关节炎现在已有多类药物，所以对安全性和疗效要求都很高。用药组死亡人数多可能是随机事件，但是要排除不是随机事件这个可能性强生需要更多投入。而且大量投入之后可能证明毒性确实和这个药物有关，所以经济风险不小。此前强生已经为Sirukumab做了五个三期临床，损失惨重。

AML的治疗虽然远不如关节炎先进，但今年也批准了IDH2抑制剂enasidenib、FLT3抑制剂midostaurin两个新药和CPX-351这个新剂型。虽然AML高度异质化，但CD123在多数AML患者有表达。CD123不仅是AML的一个细胞表面标记，也对肿瘤细胞的增生有促进作用。加上CD123在正常组织表达较低，所以它成为一个热门靶点。但CD123在正常组织仍然有表达可能是个致命缺陷。今年第一个参加Cellectis异体CAR-T药物UCART123临床试验的BPDCN患者就死于细胞因子风暴（CRS）和毛细血管渗透综合症（CLS）。之前强生和Genmab的CD123/CD3双特异抗体JNJ63709178也发生一例严重毒副反应，临床试验被暂时叫停。Stemline的SL401（白喉毒素/IL3，CD123是IL3的一条链）年初也在一个BPDCN临床试验中造成三例CLS死亡事件。

新药最好只有疗效没有毒性，而这几乎不可能做到。但是治疗窗口也不能是一，所以疗效总的来说是比安全性更容易看到，令很多药物早期看起来很有希望。今年强生号称产品线有10个重磅药物，现在两个已经落马。安全性问题不到最后的三期做完永远是悬在头上的一把剑，随时可能落下来造成杀身之祸。三期临床失败有两个主要原因。一个是早期小型试验的疗效无法重复，二是早期试验未发现的毒性事件出现在三期，这两类事件几乎各占一半。CD123这类生物药物的毒性属于on-target、off-tissue，小分子药物还经常有脱靶毒性，更难预测。Yogi Berra所说的"It ain't over till it's over"对新药开发绝对适用。