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心血管领域

叶平：从REDUCE-IT研究看甘油三酯干预前景

Clinic門诊新视野 · 公众号 · 医学 · 2019-12-28 22:56

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他汀治疗后，患者仍普遍存在很高的残余心血管病（CVD）风险，在著名的IMPROVE IT研究中 ^[1] ，干预后第7年多支病变患者和糖尿病患者的残余CVD风险分别高达39.8%和39.9%。残余CVD风险与患者高甘油三酯血症（HTG）密切相关，这是由于TG的升高往往伴随着HDL-C水平的降低，LDL-C、炎症和氧化水平的升高，进而增加动脉粥样硬化疾病（ASCVD）风险。因此，HTG对ASCVD的影响成为了业界关注的焦点。在今年举行的第三十届长城心脏病学会议（GW-ICC 2019）上，来自解放军总医院的叶平教授就“从REDUCE-IT研究看甘油三酯干预前景”进行了精彩阐述。

Reduce-IT研究：点燃降TG可带来CVD风险获益新希望

Reduce-IT研究（2018） ^[2] ： HTG患者采用他汀联合Icosapent Ethyl治疗可显著降低其CVD风险。研究旨在探讨Icosapent Ethyl对HTG患者缺血性事件的影响，共纳入8,179例患者（70.7%确诊为CVD，TG 1.52-5.63 mmol/L，LDL-C 1.06-2.59 mmol/L），随机分组进行Icosapent Ethyl+他汀治疗或安慰剂+他汀治疗，主要终点为CVD死亡、非致命性心梗或卒中、血管重建或不稳定型心绞痛的复合事件，中位随访4.9年；结果显示： ①试验前后干预组TG减少19.7%，②干预组相比对照组主要终点事件减少25%（HR 0.75； 95% CI； 0.68-0.83； P <0.001）（其中，CVD死亡减少20%，心脏病发作减少31%，卒中减少28%）。（图1）

图1. Reduce-IT研究结果

Reduce-IT二次分析研究（2019） ^[3] ：2019年发表在 JACC 上的研究对Reduce-IT研究进行了二次分析，旨在探讨icosapent ethyl对总缺血性事件的影响，主要终点为CVD死亡、非致命性心梗或卒中、血管重建及因不稳定型心绞痛住院；结果显示icosapent ethyl干预组总事件（首发+复发）发生率减少30%（RR 0.70； P <0.001），且TG>250 mg/dL的高危患者主要终点事件（首发+复发）的降幅更为明显。（图2）

图2. Reduce-IT二次分析研究结果

降TG→CVD风险获益的其它重要证据

一、人群观察性研究

空腹TG水平与ACS患者的短期及长期CVD风险密切相关 ^[4] 。短期：对MIRACL研究中急性冠脉综合征（ACS）患者的不同TG水平与其CVD风险的关系进行分析，结果显示患者TG>195 mg/dL、135-195 mg/dL以及TG≤135 mg/dL所对应的CVD风险之间具有显著差异（ P =0.03）；长期：相应地对dal-OUTCOMES研究中ACS患者的不同TG水平与其CVD风险的关系进行分析，结果显示患者TG>175 mg/dL、130-175 mg/dL、103-130 mg/dL、80-103 mg/dL、TG≤80 mg/dL所对应的CVD风险之间具有显著差异（ P <0.001）。（图3）

图3. 空腹TG水平与ACS患者的短期及长期CVD风险的关系

二、人群干预研究

TNT研究 ^[5] ：在他汀治疗的冠心病（CHD）患者中，HTG或富含甘油三酯的胆固醇（TRL-C）偏高与CVD风险增加相关。 2009年一报道通过分析TNT研究中他汀治疗后LDL-C水平已很低的人群的TG水平与CVD风险的关系，结果显示TG≥1.7 mmol/L的患者相比TG<1.7 mmol/L的患者其CVD风险明显增加（HR 1.33； 95% CI 1.24-1.43； P <0.001）。 2018年一报道通过再对TNT研究进行分析，结果发现随着TRL-C水平的增加，患者的CV风险也随之增加。（图4）

图4. TNT研究中他汀治疗CHD患者TG升高或TRL-C升高与CV风险的关系

ACCORD研究 ^[6] ：非诺贝特联合他汀治疗高TG/低HDL-C的患者，可显著降低其CVD风险。ACCORD研究并没有证实他汀+非诺贝特可减少血脂异常的2型糖尿病患者的CVD风险，但该研究的亚组分析结果显示，对于TG≥2.3 mmol/L、HDL-C≤0.88 mmol/L的患者，采用辛伐他汀+非诺贝特治疗相比仅用辛伐他汀治疗5年随访CVD风险减少31%（ P <0.05）。（图5）

图5. 非诺贝特联合他汀对高TG/低HDL-C患者的CVD风险影响

FIELD，ACCORD和SMART研究 ^[7] ：非诺贝特可降低2型糖尿病合并血脂异常患者主要心血管事件（MCVE）。 2018年发表于Diabetes Care的研究观察了FIELD研究、ACCORD研究和SMART研究中2型糖尿病患者使用非诺贝特的心血管获益，结果发现：在合并2型糖尿病、血脂异常（TG>2.3 mmol/L、男性HDL-C<1.00 mmol/L、女性<1.30 mmol/L）的患者中，予以非诺贝特治疗5年可降低绝对心血管风险（ARR）2.15%，NNT为47（即5年只需47个人即可预防一个事件）。（图6）

图6. 非诺贝特对2型糖尿病合并血脂异常患者的CVD风险影响

三、TG可能成为焦点的重要依据

LDL-C与ASCVD相互联系已得到了充分的研究证实，包括流行病学、基因学、动物模型研究、机制研究及人群干预研究；关于HTG与ASCVD的相互关系，目前大部分也已得到验证，只是在人群干预方面还需更多的研究进一步确认。（图7）

图7. LDL，HTG或残粒脂蛋白与ASCVD的证据

四、待公布相关大型研究

目前有两项正在进行的大型强化降TG研究： STRENGTH研究（注册编号： NCT02104017）和PROMINENT研究（注册编号： NCT03071692）。 STRENGTH研究将REDUCE-IT研究中的EPA采用了EPA+DHA代替（两者剂量一致，4g/天），同时提高了纳入患者初始TG水平（150-499 mg/dL vs 180-499 mg/dL）； PROMINENT研究采用PPARα激动剂Pemafibrate，旨在分析其对空腹TG处于200-500 mg/dL的2型糖尿病患者CVD风险的影响。两项研究预计在2020年公布。

国内外专家共识/指南对治疗HTG的推荐

我国2017年的《高甘油三酯血症及其心血管风险管理专家共识》：依据CVD高危患者（如糖尿病患者）和ASCVD患者的血脂检测结果，（1）TG≥5.6 mmol/L，立即启动药物治疗，推荐使用非诺贝特、n-3脂肪酸，并开始强化生活方式干预；（2）LDL-C达标，且1.7 mmol/L≤TG<2.3 mmol/L，强化生活方式干预；（3）LDL-C达标，且TG≥2.3 mmol/L，伴或不伴HDL-C≤1.0 mmol/L，则强化生活方式干预的同时，推荐使用非诺贝特、n-3脂肪酸，初始治疗2~4周内监测肝功能和肌酸激酶，之后每3~6个月复查血脂；最终以确保TG<1.7 mmol/L或非HDL-C达到目标水平（即LDL-C目标值+0.8 mmol/L）。（图8）

图8. 2017年中国专家共识：HTG治疗流程和方案推荐

2019 ESC/EAS血脂管理指南对HTG的治疗推荐。（1）对于高危患者TG>2.3 mmol/L（200 mg/dL），首选他汀以减少CVD风险（I B推荐）；（2）对于高危（或更高危）患者TG>1.5-5.6 mmol/L（135-499 mg/dL），在他汀治疗基础上可考虑联合n-3 PUFA（EPA 2×2 g/d）（IIa B推荐）；（3）对于LDL-C达标，TG>2.3 mmol/L（200 mg/dL）高危患者，可考虑非诺贝特或苯扎贝特与他汀联合治疗（IIb B推荐）。（图9）

图9. 2019 ESC/EAS血脂管理指南对HTG的治疗推荐

总结

越来越多证据表明，高水平TRL-C与ASCVD风险密切相关；REDUCE-IT研究为我们开启了降TG的新手段；关注轻中度HTG：聚焦ASCVD防治，结合生活方式干预，必要时采用他汀+贝特或他汀+高剂量鱼油进行治疗。

参考文献

^[1] Bo naca, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Dec;6(12):934-943.

^[2] Bo hatt, et al. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):11-22.

^[3] Bhatt, et al. J Am Coll Cardiol. 2019 Jun 11;73(22):2791-2802.

^[4] Ganda, et al. J Am Coll Cardiol. 2018 Jul 17;72(3):330-343.

^[5] LaRosa, et al. N Engl J Med. 2005 Apr 7;352(14):1425-35.

^[6] ACCORD Study Group, et al. N Engl J Med. 2010 Apr 29;362(17):1563-74.

^[7] Koopal, et al. Diabetes Care. 2018 Jun;41(6):1244-1250.

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