为开发抗抑郁药物，这群科学家研究了十年…K粉？

NaturePortfolio · 公众号 · 科研 · 2017-06-16 07:35

正文

原文以Party drug’s power to fight depression puzzles scientists为标题

发布在2017年5月2日的《自然》新闻上

请勿滥用药物

原文作者： Sara Reardon

氯胺酮能在几小时内减轻抑郁，但研究者此前或许错判了它的作用机制。

对于正在寻找抑郁症新疗法的研究者来说，麻醉剂氯胺酮（一种也被称作K粉的致幻毒品）颇为诱人。即使在严重抑郁的情况下，这种药物也能在几小时内提升人的情绪。然而，在过去十年的研究中，几种类似氯胺酮的药物却不能在临床试验中缓解抑郁。

在夜店里，氯胺酮因为其改善情绪的功能而广受欢迎。

Gianni Muratore/Alamy

现在，一些研究者认为他们知道各种原因了。新出现的证据显示，科学家此前或许误解了氯胺酮对抗抑郁的方式。也就是说，在设计既能提升情绪、同时又没有氯胺酮的致幻效果的药物时，他们试图模仿的生物学机制是错误的。

今年5月20日，研究者将在生物精神病学学会会议上（译者注：原文发表于5月2日）展示他们有关氯胺酮的成果。他们提出，氯胺酮的部分作用来自于它对神经胶质细胞的影响，后者是一种支持神经元的脑细胞。他们的发现，以及一些近期的研究都与长期以来有关氯胺酮如何生效的观点有所矛盾——即氯胺酮能阻断脑细胞表面上一种名叫NMDA受体的蛋白。NMDA受体在脑细胞间传递讯号。

会议上，一支由伊利诺伊大学芝加哥分校的神经科学家Mark Rasenick领导的团队将会展示在人工培养的小鼠神经胶质细胞中进行的抗抑郁药物试验结果。研究者试验的所有药物都导致了神经胶质细胞膜上的一簇蛋白发生位置变化，指引细胞和它们的邻居形成新的连接。但氯胺酮能在15分钟内实现这一效果，其他常用抗抑郁药物则需要三天。

除此之外，其他能阻断NMDA受体，但不能抗抑郁的药物完全没有表现出这一效果。这意味着氯胺酮阻断NMDA受体的能力或许不是它抗击抑郁的主要武器。

Rasenick团队并不是第一个提出氯胺酮可能另有作用机理的团队。2016年5月，一篇发表在《自然》杂志上的论文提出，缓解小鼠抑郁的或许是氯胺酮的一种分解产物，而非氯胺酮本身。这种化合物影响的蛋白质是AMPA受体，而不是NMDA受体。

完成这项研究的团队计划于今年晚些时候在临床试验中试验这种分解产物。但该论文的合著者Carlos Zarate表示，目前就完全抛弃NMDA受体假说为时尚早，人们还需要更多的数据。Zarate是美国国家心理卫生研究院的一位精神病学家。

其他人也表示赞同。“我们必须谨慎小心，不把（最新的）研究数据解读为完全负面的，”Gerard Sanacora如此表示，他是耶鲁大学的精神病学家。举例来说，先前的啮齿类动物研究显示，阻断NMDA受体也有抗抑郁的效果。

此外，那么多阻断NMDA受体的类氯胺酮药物（包括制药巨头罗氏、辉瑞和阿斯利康的候选药物）都在临床试验中败北的原因或许十分平淡无聊：有可能是受试者用药的剂量太小、频率太低，不足以提升他们的情绪；在有对照组的试验中，安慰剂效应也使得决定一种精神治疗药物是否有效变得十分困难。

氯胺酮模仿者

很多研究者的目标仍然是研制出一种有效的氯胺酮替代品。虽然越来越多的医生给他们的病人开出了氯胺酮处方，但这种药必须通过静脉注射，还会让病人产生眩晕的“灵魂出窍”感，而且很容易被滥用。

仍在试验NMDA受体抑制药物的药企正试图理解有关氯胺酮以及可能的模仿药物的最新发现意味着什么。“我们必须把这些都分析明白，”David Nicholson说，他是美国艾尔健（Allergan）制药公司的首席研发官。今年二月，艾尔建开始用一种名叫rapastinel的分子药物治疗大约500位患者，这种药物能与NMDA受体结合，并在早期试验中取得了不错的效果。

然而，在研究者试图理解是什么让氯胺酮如此有效的过程中，最为持久的谜团仍然是关于氯胺酮本身的。斯坦福大学的精神病学家Alan Schatzberg推测，氯胺酮能以多种方式抗击抑郁：通过一种目前未知的机制飞速发动这个过程，然后阻断NMDA受体，永久性重塑大脑。

Schatzberg同时指出，氯胺酮能和吗啡一样，迅速与大脑中的阿片受体结合，这或许能解释它的作用为什么在几小时内就如此明显。还有一些研究发现，如果抑郁症患者能经历氯胺酮带来的“灵魂出窍”感的话，就更有可能从氯胺酮中受益，这意味着这种感觉或许也和氯胺酮作用于人体的主要机理有关。

与此同时，人们仍在寻找能够复现氯胺酮提升情绪能力的药物。这或许会很困难，纽约市氯胺酮治疗中心的主席兼精神病学家Steven Levin表示。“氯胺酮是一种非常“轻佻”的药物。它能出现在许多地方，发挥许多不同的作用。”ⓝ

Nature|doi:10.1038/545017a

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