Cell | 改写教科书！首次发现，mRNAs在细胞质中发挥结构作用！

iNature · 公众号 · · 2024-08-06 09:51

主要观点总结

本文介绍了美国纪念斯隆-凯特琳研究所Christine Mayr团队在Cell上发表的研究论文，该研究发现并报道了脆性X相关蛋白1 (FXR1)网络作为一种存在于整个细胞质中的mRNAs-蛋白（mRNP）网络的结构作用。研究指出，FXR1网络包含多个蛋白质结合位点，并在肌动球蛋白重组等细胞过程中扮演着信号支架的角色。此外，文章还讨论了FXR1网络与脆性X综合征等疾病之间的关联。

关键观点总结

关键观点1: FXR1网络的结构作用及存在位置

研究发现脆性X相关蛋白1 (FXR1)网络是一种存在于整个细胞质中的mRNAs-蛋白（mRNP）网络，由FXR1介导的超长mRNAs包装形成。这些mRNAs作为底层的冷凝支架，浓缩FXR1分子。

关键观点2: FXR1网络的蛋白质结合与信号支架功能

FXR1网络包含多个蛋白质结合位点，作为相互作用蛋白质的信号支架。研究发现，完整的FXR1网络对于RhoA信号诱导的肌动球蛋白重组是必要的，因为它提供了接近性。

关键观点3: FXR1网络与细胞过程的关系

肌动球蛋白重塑对许多细胞过程至关重要，包括细胞形状、迁移和突触功能的控制。该研究发现揭示了细胞质mRNA的结构作用，并展示了FXR1 RNA结合蛋白如何作为信号反应的组织者。

关键观点4: FXR1网络与疾病的关系

FXR蛋白家族与神经系统疾病有关。特别是FXR1的变异与自闭症谱系障碍(ASD)、智力残疾和精神分裂症的高风险相关。此外，FXR1基因的缺失可能导致围产期死亡。

正文

iNature

目前尚不清楚mRNAs是否在细胞质中发挥结构作用。

2024年8月5日，美国纪念斯隆-凯特琳研究所Christine Mayr团队在 Cell 在线发表题为 “ The FXR1 network acts as a signaling scaffold for actomyosin remodeling ” 的研究论文， 该研究 报道了脆性X相关蛋白1 (FXR1)网络，这是一种 mRNAs -蛋白(mRNP)网络，存在于整个细胞质中，由FXR1介导的超长 mRNAs 包装形成。

这些 mRNAs 作为底层的冷凝支架，浓缩FXR1分子。FXR1网络包含多个蛋白质结合位点，并作为相互作用蛋白质的信号支架。研究发现，RhoA信号诱导的肌动球蛋白重组需要在激酶和它们的底物之间提供空间接近性。在FXR1的同系物FMR1中发现的点突变导致脆性X综合征，破坏了这个网络。FXR1网络的破坏阻止了肌动球蛋白的重塑，这是调节细胞形状、迁移和突触功能的一个基本和普遍的过程。 该发现揭示了细胞质mRNA的结构作用，并展示了FXR1 RNAs 结合蛋白作为FXR1网络的一部分如何作为信号反应的组织者。

细胞利用生物分子凝聚物产生不被膜包围的隔室这些隔室被认为使生物化学活动的空间组织成为可能例如，凝聚物作为T细胞激活的信号簇或肌动蛋白丝成核和组装的浓缩因子。细胞质信使核糖核蛋白(mRNP)颗粒是由m RNA 及其结合蛋白自组装而形成的一组凝聚物。它们包括P小体和应激颗粒，被认为在mRNA储存和衰变中起作用，其中mRNA似乎在储存或降解中起被动作用。相比之下，在TIS颗粒中， mRNAs 通过建立 mRNAs 依赖的蛋白复合物积极地促进蛋白质功能。P体或应激颗粒与TIS颗粒的一个明显区别是TIS颗粒的网状形态，这是通过RNA-RNA相互作用产生的。

FXR1，这是一种来自FXR蛋白家族的RNA结合蛋白。 FXR蛋白在无脊椎动物中发现，但已经扩展到脊椎动物的三个家族成员中。FXR1和FXR2是 FMR1 基因的同源物，FMR1基因的功能丧失导致了人类最常见的遗传性智力迟钝，脆性X综合征(FXS)。 FXR蛋白1 (FXR1)最近也与神经系统疾病有关，因为几项全基因组关联研究发现，FXR1的变异与自闭症谱系障碍(ASD)、智力残疾和精神分裂症的高风险相关。 FXR1是人类必不可少的基因，因为FXR1功能的丧失是不可容忍的 FMR1 或 FXR2 基因敲除的小鼠是存活的，而FXR1基因的缺失会导致围产期死亡，可能是由于心脏或呼吸衰竭FXR1主要被研究为脑、睾丸和肌肉翻译的调节因子。 然而，FXR1可能具有更广泛的作用，因为FXR1是普遍表达的，在原代胎儿和成人细胞类型中，FXR1在前15%的表达基因中被检测到。

机理模式图（图源自 Cell ）

在这里，作者发现最长表达的 mRNAs 与FXR1组装成一个大的细胞质mRNP网络，称之为FXR1网络。只有一小部分FXR1与mRNA稳定结合，这些FXR1分子与结合的mRNA一起作为网络支架。FXR1含有多个蛋白结合位点，包括CC、Tudor和RGG结构域，这些结构域允许大多数FXR1分子作为客户被招募到网络中，从而产生高FXR1浓度。 与FXR1具有相似蛋白结构域的信号分子等其他物质也被招募到网络中，这促进了它们的接近性。

研究表明完整的FXR1网络对于RhoA信号诱导的肌动球蛋白重组是必要的，因为它提供了RhoA相关激酶与其底物之间的接近性。肌动球蛋白重塑对许多细胞过程至关重要，包括细胞形状、迁移和突触功能的控制。综上所述，该研究证明 mRNAs 在细胞质中发挥结构作用。它们为FXR1提供了一个潜在的支架，FXR1的高浓度多个蛋白质结合位点为信号分子利用该mRNP网络提供了一个平台，尽管缺乏 RNA 结合域。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00775-X#%20

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