姨妈啥时候“离家出走”，中南大学肖红梅团队用孟德尔随机化分析已经揭晓！还顺便发了1区8.7分！

“烦死了”（孙悟空配音），姨妈什么时候才能自己“离家出走”，这个让馆长又爱又恨的生理功能被体内多种激素调控，其中抗缪勒氏管激素（AMH）为转化生长因子β（TGF-β）家族中的一员，胎儿分化为女性过程中抑制女性原始卵泡的募集和窦卵泡的发育，有效预防卵泡过早耗竭，为卵巢衰老最准确的生物标志物，所以AMH的含量与月经是否“驾到”息息相关。本研究旨在利用若干 生物信息学方法 ，验证AMH作为预测绝经年龄的生物标志物的有效性，以确定其作为绝经年龄准确预测指标的潜力。

文章通过以下几个角度展开叙述：

整合数据分析方法： 本研究首次采用了一系列整合性数据分析工具，包括全基因组关联研究（GWAS）、连锁不平衡分数回归（LDSC）、PLACO分析以及Mendelian随机化（MR），深入探索了抗穆勒氏管激素（AMH）与绝经年龄之间的遗传联系。

中介分析： 文章提出极低密度脂蛋白（VLDL）可能在AMH与绝经年龄之间起中介作用后，可进一步探讨VLDL水平作为治疗靶点的潜力，并开展生物学实验验证；在MR研究中，中介分析还有助于发现AMH（或其它变量）对疾病的走势的因果路径，拓宽研究广度。

思路易复现： 本研究方法不仅适用于探索AMH与绝经年龄的关系，同样可应用于分析其他由衰老引起的功能衰退及其与年龄的关联性。 (ps：还是不知道怎么分析的小伙伴可以找馆长！这里有新鲜出炉的生信热点方向，还有一大波的可复现的创新思路，感兴趣的直接来找我噢！)。

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题目：基于全基因组关联研究剖析抗缪勒氏管激素与绝经年龄之间的共同遗传结构

杂志：《American Journal of Obstetrics and Gynecology》

影响因子：IF=8.7

发表时间：2024年7月

研究背景

抗缪勒氏管激素（AMH）与绝经年龄之间的表型关联已被广泛研究，但 AMH 在预测绝经年龄方面目前还存在争议，而影响这两个性状的遗传结构或因果关系还不太清楚，这两种性状的遗传结构或因果关系尚不十分清楚。作者通过探索 AMH 与绝经年龄之间的共同遗传结构，确定共同的多效应位点和基因，并研究因果关系和潜在的因果中介因素。

数据来源

研究思路

作者首先利用了包含来自欧洲的超过208,000个样本的两个大型全基因组关联研究（GWAS）数据集，以探索抗缪勒氏管激素（AMH）与绝经年龄之间的共享遗传结构。初步通过连锁不平衡分数回归（LDSC）分析证实了AMH与绝经年龄间的遗传相关性。随后，应用PLACO、FUMA和MAGMA等多种统计和生物信息学方法，进一步识别了与这两个性状密切相关的多个遗传位点和基因（图1）。

图1 实验步骤流程图

主要结果

1. 文章揭示了抗缪勒氏管激素（AMH）和绝经年龄之间的正向遗传相关性

作者通过使用连锁不平衡分数回归分析（Linkage Disequilibrium Score Regression, LDSC），LDSC利用遗传标记（SNPs）之间的连锁不平衡信息，来估计两个性状之间的遗传相关性。如图2所示，观察到的 AMH 与绝经年龄之间存在明显的遗传正相关性（相关系数 = 0.88，P = 1.33 × 10 ^-5 ）。AMH和绝经年龄之间的遗传协方差的截距估计为0.002，表明样本之间有轻微的重叠，当假设没有群体分层并对LDSC截距进行约束时，这些估计值略有下降。

图2  LDSC预估遗传相关性

2. 10个AMH和绝经年龄的潜在共享基因座

通过 PLACO 分析，共鉴定出 2,686 个潜在多态变异的单核苷酸变异（SNV）。MAGMA 分析确定了 245 个重要的多效基因。FUMA 分析发现了 42 个独立的基因组风险位点，这些位点在 42 个独特的染色体区域上显示出多向效应。此外，共定位分析显示，在这 42 个多效应位点中，有 10 个位点（rs10734411、rs61913600、rs2277339、rs75770066、rs28416520、rs9796、rs11668344、rs403727、rs6011452 和 rs62237617）可能是 AMH 与绝经年龄之间的共享位点（图3）。

图3 10个通过共定位分析识别出的共享基因座

3. 共享功能基因的鉴定

通过对AMH和绝经年龄的GWAS汇总数据以及从GTEx获得的eQTL汇总信息（特别是在富集分析中富集的组织）进行综合分析，我们能够利用SMR和HEIDI分析鉴定出9个潜在的共享因果风险基因（APOLD1、AC074117.10、ADORA2B、SNX17、MSH6、ZNF98、NRBP1、GAB2和KRTCAP3）。七个富集组织中的大多数都显示存在 ADORA2B、SNX17 和 ZNF98（图4）。

图4 AMH和绝经年龄相关基因在富集组织中的表达

4. AMH对绝经年龄没有显著影响

通过利用多种双向MR估计方法来探讨AMH和绝经年龄之间的潜在因果效应，研究发现绝经年龄可能直接影响AMH水平，而AMH对绝经年龄的影响则不显著（图5）。此外，作者发现到极低密度脂蛋白（VLDL）可能在连接绝经年龄与AMH之间的因果路径中起到中介的作用，分析结果揭示了多个与细胞能量代谢、DNA修复和蛋白质合成调控相关的生物学过程显著富集，这些发现对于理解绝经年龄的调控机制及其对女性健康的长期影响具有重要意义（图6）。

图5 基因表达数据和功能富集分析

图6 孟德尔随机化分析结果

文章小结

作者观察到抗缪勒氏管激素（AMH）与绝经年龄之间存在强烈的正向遗传相关性，观察到绝经年龄对AMH具有因果效应，但反之则不然。本研究通过MR分析研究AMH与绝经年龄的因果关系，搭配影响绝经年龄的潜在化合物VLDL中介作用，将这种跨学科的研究方法应用于自己的研究中（ 遗传学与代谢组学强强联手 ） ，可以增加文章的丰富度，想复现这种思路或者定制更多创新性思路，欢迎直接call馆长，为您的研究项目或临床应用提供定制化的解决方案！

馆长有话说

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