我博士生师兄就爱吹牛，他说棕榈酰化这种热点的标书都能闭眼写！但其实很多高分文章，我还是劝他先睁眼看看……今天咱们要解读的这篇文章，出自中山大学第一附属医院郭剑平团队。由一位副主任医师与两位副研究员，发表在影响因子 14.5 分的 Cell 大子刊 Mol Cell 上。他们聚焦于棕榈酰化正向调控细胞抗病毒免疫这一课题（通过提出假设，并对假设进行实验验证，完成了整个课题的研究，并得出结论，这样的过程是科研应该有的样子，假设和假设的迭代，在课题的推进过程中也尤为重要，不清楚假设和假设迭代的话，可以去看看《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》），下面就一同瞧瞧他们的研究历程。
首先，为何研究棕榈酰化呢？团队旨在探究细胞代谢产物对先天免疫的影响。他们以 IFNβ 的荧光素酶报告基因为标识，分析代谢产物库，找寻能激活 IFNβ 表达的代谢产物。结果显示，PA（棕榈酸）呈剂量依赖性，显著增强了仙台病毒诱导的 IFNβ 和 ISRE 反应性荧光素酶报告基因的激活。而棕榈酰转移酶抑制剂，有效阻断了该激活现象。这其实是柯霍氏法则的验证过程，通过抑制剂可发现，棕榈酸及其涉及的棕榈酰转移酶的抑制，能调控 RLR 介导的先天免疫反应。若对柯霍氏法则不熟悉，可以看下《轻松的文献导读》与《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》。
既然棕榈酸及棕榈酰化有影响，那具体作用于哪些蛋白呢？团队对先天免疫反应相关蛋白展开筛选，发现 PA 能促进 RIG - I - N、MDA5 - N 或 MAVS 诱导的 IFNβ 荧光素酶激活。MAVS 可经 TRAF3 激活 TBK1，再通过 IRF3/7 激活免疫反应，相关内容可参考 NOD 样受体信号通路，若不了解，可查看《信号通路是什么鬼？》系列。如此，验证范围得以缩小。
进一步研究发现，PA 能增强 MAVS 对 IFNβ 和 ISRE 荧光素酶的激活，且棕榈酰转移酶抑制剂可抑制该现象。随后，他们对 MAVS 进行棕榈酰化检测，证实 MAVS 确实会被 PA 诱导发生棕榈酰化。
那么，棕榈酰化后的 MAVS 在功能上会有何变化？已知蛋白棕榈酰化可调节膜定位或二聚化，受此启发，团队迭代原有假设，推测 MAVS 功能变化或许受棕榈酰化影响，且定位可能是关键。假设和假设的迭代，是一篇文章推进过程中最重要的环节，如果对课题假设及假设迭代不清晰，可以回去参考一下《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》与《信号通路是什么鬼？》系列。经研究，他们发现棕榈酰化促使 MAVS 聚集并定位于线粒体，同时增强了 MAVS 与 MDA5/RIG - I/TBK1 的相互作用，进而强化免疫反应。
MAVS 棕榈酰化对其功能至关重要，那究竟是哪种棕榈酰转移酶起作用呢？团队筛选出两种潜在的 MAVS 专属棕榈酰化转移酶，发现 PA 通过 ZDHHC24 增强 MAVS 棕榈酰化。MAVS 的棕榈酰化位点 C46S 和 C79S 突变体，均减少了 ZDHHC24 诱导的 MAVS 活化与棕榈酰化。这一验证步骤十分精妙，通过突变 MAVS，而非仅突变 ZDHHC24 的酶活位点或简单敲减 ZDHHC24，有效规避了肯定后件的逻辑谬误，使论证更为严谨。若对肯定后件逻辑谬误不清楚，可查阅《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》《列文虎克读文献》及《信号通路是什么鬼？》系列。
接着，团队分析 ZDHHC24 敲除对体外模型的影响，结果表明 ZDHHC24 缺失损害了 I 型 IFN 的信号传导。
小鼠体内实验也证实，ZDHHC24 敲除小鼠先天免疫反应及体内抗病毒免疫力均降低。
蛋白棕榈酰化可被酰基蛋白硫酯酶逆转，团队又筛选出几个酰基蛋白硫酯酶，其中 APT2 能与 MAVS 特异性相互作用。APT2 降低了 MAVS 棕榈酰化和抗病毒免疫，关键在于，APT2 介导的抗病毒免疫破坏依赖于损害 MAVS 的棕榈酰化，因为 MAVS 棕榈酰化位点突变体不受 APT2 影响。这恰好呼应了标题，靶向 APT2 可促进 MAVS 棕榈酰化和抗病毒先天免疫。
最终形成如下作用示意图（这样的示意图的话，在《轻松的文献导读》也有教过你们怎么样简单地绘制哦，不清楚的话，可以回去看看）：
PA 借助棕榈酰转移酶 ZDHHC24，增强线粒体膜上 MAVS 的棕榈酰化。棕榈酰化的 MAVS 在线粒体膜聚集，增强与 MDA5/RIG - I/TBK1 的互作，激活 I 型 IFN 的先天免疫反应。而 APT2 通过去棕榈酰化，抑制 MAVS 及下游 I 型 IFN 的激活。靶向 APT2，则能促进 MAVS 棕榈酰化和抗病毒先天免疫。
这篇文章相当有趣，从筛选出的 PA 入手，抽丝剥茧揭示先天免疫反应的影响过程与机制，研究各步骤严谨有序。好了，今天就讲到这儿，感兴趣的话不妨看看原文，希望大家都能收获满满。
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