中山大学洪胜/袁佩妍/丁鑫团队Biomaterials：基于二氧化锰生物反应器的肿瘤血管重塑与免疫增强策略

BioMed科技 · 公众号 · · 2025-01-14 21:00

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近年来，免疫检查点抑制（ICB）疗法在癌症治疗中取得了显著进展，特别是针对程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）的治疗已被批准用于多种癌症类型。然而，临床数据显示，只有不到15%的患者对ICB疗法产生积极响应，其低响应率严重限制了其临床应用前景。低响应率的其中一个原因就是免疫抑制性的肿瘤微环境。 TME的特点包括异常的血管结构和过量的乳酸水平。肿瘤血管异常化阻碍了免疫效应细胞的渗透和迁移，而高乳酸水平通过限制效应T细胞活性并促进调节性T细胞（Tregs）的增殖进一步加剧了免疫抑制。因此，联合血管正常化和乳酸代谢调控可能可以协同改善TME中的免疫抑制情况。

2025年1月9日， 中山大学药学院（深圳） 洪胜/袁佩妍 团队在《 Biomaterials 》杂志（IF=12.8）在线发表了题为“Bioresponsive nanoreactor initiates cascade reactions for tumor vascular normalization and lactate depletion to augment immunotherapy”的工作。该研究设计并合成了一种基于中空二氧化锰纳米粒的生物响应性纳米反应器（ALMn）。通过包载乳酸氧化酶（LOD）和精氨酸（L-Arg）,该纳米反应器在到达肿瘤部位后可通过消耗乳酸生成过氧化氢，并进一步催化生成一氧化氮（NO）。通过协同乳酸消耗与肿瘤血管正常化，ALMn改善了肿瘤免疫抑制并增强了ICB疗法的疗效，为肿瘤治疗开辟了新路径。

【文章要点】

如图1所示，本研究设计了一种基于中空二氧化锰的生物响应性纳米反应器（ALMn），通过包载乳酸氧化酶（LOD）和L-精氨酸（L-Arg），在肿瘤微环境中实现乳酸的消耗及一氧化氮（NO）的释放（Fig. 1a）。透射电镜（TEM）和扫描电镜（SEM）图像显示，ALMn纳米颗粒具有均匀的形态和中空结构（Fig. 1b-d），并通过能量色散X射线分析（EDX）证实了LOD和L-Arg的成功加载（Fig. 1e）。功能性实验表明，ALMn能够持续分解乳酸（Fig. 1f），产生过氧化氢（H₂O₂）并释放NO（Fig. 1g-h），展示了其在肿瘤微环境中触发级联反应的能力。

图 1 ALMn的表征

进一步的细胞实验验证了ALMn的功能有效性。共聚焦显微镜结果显示，ALMn能够被4T1乳腺癌细胞高效内吞（Fig. 2a-b）。乳酸检测结果表明，ALMn显著降低了细胞培养液中的乳酸浓度（Fig. 2c），并通过释放NO抑制了血管生成相关因子VEGFA的表达（Fig. 2g）。同时， ALMn处理的细胞中NO的生成显著增加（Fig. 2d-f）。这些结果表明，ALMn在细胞环境中能够完成级联反应。

图 2 ALMn在细胞水平产生级联反应的验证

在4T1肿瘤小鼠模型中，ALMn能够有效改善肿瘤微环境，表现在降低乳酸浓度（Fig. 3a），显著增加肿瘤组织中的NO含量（Fig. 3b-c）。此外，ALMn处理显著降低了肿瘤血管密度（Fig. 3d），提升了血管周细胞的覆盖率（Fig. 3e-f），并减少了血管渗漏（Fig. 3g-h），同时显著改善了肿瘤的血管灌注效果（Fig. 3i-j）。这些结果表明，ALMn通过乳酸消耗和血管正常化，有效逆转了肿瘤微环境中的免疫抑制状态。

图 3 ALMn能消耗TME中的乳酸并实现血管正常化

鉴于乳酸积累和异常血管化是肿瘤免疫抑制的重要因素，本文进一步研究了ALMn是否能够通过乳酸消耗和血管正常化来激活抗肿瘤免疫反应。转录组学分析表明，ALMn上调了多种与免疫相关的基因（如CCL21、IFNG等，Fig. 4a-d），并激活了先天免疫和适应性免疫通路（Fig. 4e-h）。免疫细胞分析显示，ALMn处理增加了肿瘤中效应T细胞（CD8+ T细胞）的浸润（Fig. 5a-d），促进了巨噬细胞从M2型向M1型的极化（Fig. 5e-f），并提升了促炎性细胞因子的分泌（如TNF-α、IFN-γ等，Fig. 5g-h）。这些结果表明，ALMn可以通过乳酸代谢重编程和血管正常化，显著增强抗肿瘤免疫。

图 4 转录组学分析

图 5 流式和细胞因子测定

为了验证ALMn与免疫检查点疗法的协同作用，研究进一步评估了ALMn与抗PD-L1抗体联合治疗的效果。在4T1肿瘤小鼠中，联合治疗组的肿瘤生长抑制率高达83.7%（Fig. 6b-c），小鼠的中位生存期从29.5天显著延长至54.5天（Fig. 6g）。组织学分析显示，联合治疗显著抑制了肿瘤细胞的增殖（Ki67标记）并增加了细胞凋亡（TUNEL标记，Fig. 6d-f）。此外，与对照组相比，联合治疗显著减少了肺转移灶的形成（Fig. 6h）。这些结果表明，ALMn通过增强肿瘤免疫微环境，显著提升了免疫检查点疗法的抗肿瘤效果。

图 6 ALMn和aPD-L1联合治疗

【文章结论与讨论，启发与展望】

该研究开发了一种生物响应性纳米反应器，用于重塑免疫抑制的肿瘤微环境（TME），以增强抗PD-L1疗法的效果。通过触发级联反应，这种纳米反应器能够有效调控乳酸代谢，促进肿瘤血管正常化，从而激活抗肿瘤免疫，并显著提高免疫检查点抑制（ICB）疗法的疗效。研究结果表明，利用智能纳米反应器调控肿瘤免疫抑制具有巨大潜力，也能为提升癌症免疫治疗效果提供了一种全新的解决方案。

中山大学洪胜/袁佩妍/丁鑫团队Biomaterials：基于二氧化锰生物反应器的肿瘤血管重塑与免疫增强策略

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