Adv Sci丨华中科技大学武宁等团队合作阐明了Kupffer细胞中表达的TMEM16F调节肝脏炎症和代谢以预防李斯特菌

细菌性病原体感染是全球死亡的主要原因。公共卫生的优先事项是减轻感染造成的死亡负担。 李斯特菌是第二大威胁死亡的食源性细菌病原体，估计每年造成约1.5万人死亡。单核细胞李斯特菌(Lm)是研究宿主-细菌相互作用和PM修复机制的良好模式微生物。李斯特菌是兼性胞内致病菌，通过胞内酶A和胞内酶B (InlA和InlB)进入宿主细胞。然后，它逃离吞噬液泡，利用宿主肌动蛋白系统，最终扩散到邻近细胞。Lm通常通过胃肠道进入，并通过血液扩散到远端部位，引起全身感染。李斯特菌利用各种机制逃避免疫监视。例如， Lm一旦进入循环，就会被肝脏巨噬细胞(也称为KCs)迅速捕获。Lm随后诱导Kupffer细胞死亡，并引发严重的炎症和组织损伤。

微生物通常通过产生破坏质膜(PM)的成孔毒素(PFT)来损伤细胞，例如李斯特菌相关的李斯特菌溶素O (LLO)。 受损的PM需要立即愈合，PM修复失败最终会导致细胞死亡，并释放危险信号，引发炎症并引起免疫病理。真核细胞已经进化出各种膜修复机制，通过迅速密封PM中产生的孔来保护自己免受这种损伤。小的损伤通常通过内吞作用或运输所需的内体分选复合物(ESCRT)介导的囊泡脱落来去除，而大的伤口被认为是通过膜修补来修复的。 在李斯特菌毒力因子中，LLO在致病性中起着重要作用。LLO帮助Lm进入宿主细胞并从液泡中逃脱，但它也通过制造孔来损伤PM。未愈合的PM李斯特菌感染导致细胞死亡，炎症和先天免疫反应。 含有李斯特菌的膜突起经常显示外化的磷脂酰丝氨酸(PS)，而低脂酶介导的膜损伤的有效修复需要细胞外Ca ²⁺ ，这表明在PM的损伤部位发生了脂质混乱过程。

TMEM16F缺失导致Lm感染时肝脏过度的促炎反应和脂质代谢失调（图源自 Advanced Science ）

Ca ²⁺ 激活的脂质超燃酶TMEM16F(也称为脂肪酸6；ANO6)属于TMEM16家族，由十个具有氯离子通道和 磷脂促翻转酶 酶活性的类似物组成。 TMEM16F参与多种生理或病理过程，如胚胎发育过程中的血液凝固、骨矿化、滋养细胞融合以及SARS-CoV-2感染过程中的多核体形成。人类TMEM16F功能的丧失会导致血液凝固障碍，称为Scott综合征，其表现为血液凝固时间延长。 在此之前，研究阐述了TMEM16F在体外T细胞和中性粒细胞等细胞类型中也对孔隙形成后的PM修复至关重要，包括对LLO的响应。TMEM16F也需要在体内保护小鼠免受Lm的致病作用。 在所有小鼠细胞类型中缺乏TMEM16F导致Lm引发的肝损伤增加。 然而，负责这种保护作用的精确细胞类型和机制尚未确定。

研究TMEM16F保护李斯特菌感染的细胞和分子机制。 研究首先发现，TMEM16F作为一个普遍的过程，通过打乱脂质发挥作用，对于维持各种原代细胞和细胞系的质膜完整性至关重要。使用细胞类型特异性TMEM16F缺陷小鼠，研究发现TMEM16F，特别是KCs中的TMEM16F，可以保护肝脏免受感染引起的损伤。通过活体成像，研究观察到在没有TMEM16F的情况下，李斯特菌感染期间Kupffer细胞的膜破裂和断裂。 研究认为溶解性细胞死亡导致细胞内内容物不受控制地释放，加剧炎症，破坏代谢，加剧组织损伤。

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参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202402693